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製品関連のよくあるご質問と回答

製剤

  • Q
  • 貯法は?

A.

2~8℃で保存
20.取扱い上の注意
外箱開封後は遮光して保存すること。

※引用文献:
1)ザルトラップ IF:Ⅹ.管理的事項に関する項目「3.包装状態での貯法」「4.取扱い上の注意」
  • Q
  • 生理食塩液又は5%ブドウ糖液で希釈する際の濃度設定は?

A.

14.適用上の注意
14.2.2 必要量を注射筒で抜き取り、生理食塩液又は5%ブドウ糖液で希釈し、0.6~8mg/mLの濃度になるように調製すること。

<解説>
14.2.2 本剤の調製方法について記載した。

※引用文献:
1)ザルトラップ IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目「11.適用上の注意」

特定の背景を有する患者

  • Q
  • 小児への投与は?

A.

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

<解説>
9.7 低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児を対象とした臨床試験は実施しておらず、安全性は確立していないことから設定した。

※引用文献:
1)ザルトラップ IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目 「6.特定の背景を有する患者に関する注意(7)小児等」
  • Q
  • 高齢者への投与は?

A.

高齢者では下痢及び脱水の発現について十分に観察を行うこと。海外臨床試験において、65歳未満の患者さんと比較し、65歳以上の患者さんでは下痢、浮動性めまい、無力症、体重減少及び脱水の発現率が高かった。

<解説>
9.8 海外第Ⅲ相臨床試験において、65歳未満の患者に比べて65歳以上の患者で多く認められた事象を記載した。高齢者に本剤を投与する際は、特にこれらの事象の発現に注意すること。

※引用文献:
1)ザルトラップ IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目 「6.特定の背景を有する患者に関する注意(8)高齢者」
  • Q
  • 妊婦への投与は?

A.

妊婦又は妊娠している可能性のある女性への投与は禁忌です1)
9.5妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ウサギ胚胎児試験において、AUC比較で臨床曝露量未満に相当する用量から催奇形性及び胎児毒性が認められている2)。[2.2、9.4参照]
9.4 生殖能を有する者
妊娠可能な女性及びパートナーが妊娠する可能性のある男性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は、適切な避妊を行うよう指導すること。サルを用いた試験で、本剤はAUC 比較で臨床曝露量の約1.3倍に相当する用量から雌雄の受胎能に影響を及ぼす可能性が示唆されている3,4)。[9.5参照]

<解説>
9.5本剤の標的分子であるVEGF は胚胎児発生に関与すること、並びに妊娠維持及び羊水量の調節に重要な役割を果たしていること等が知られており、器官形成期におけるVEGF/VEGFR 経路の阻害により胚胎児発生に影響を及ぼす可能性があると考えられる。ウサギでの胚胎児発生に関する試験において、アフリベルセプト ベータを3mg/kg/回以上で静脈内投与したところ、胎児吸収増加、妊娠中断及び多数の胎児奇形(外表、内臓及び骨格)が認められた。このため、妊婦又は妊娠している可能性のある女性に対しては本剤を投与しないこと。
9.4サルを用いた反復投与毒性試験においては、本剤の投与が雌雄の受胎能に影響を及ぼす可能性が示唆されている。妊娠する可能性のある女性及びパートナーが妊娠する可能性のある男性に対しては、本剤による治療中及び本剤投与後一定期間は有効な避妊法を使用するよう指導すること。

※引用文献:
1)ザルトラップ IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目「2.禁忌内容とその理由」「6.特定の背景を有する患者に関する注意(4)生殖能を有する者(5)妊婦」
2)社内資料:ウサギ胚・胎児発生に関する試験(2017年3月30日承認、CTD2.6.6.6)
3)社内資料:サル反復投与毒性試験(2017年3月30日承認、CTD2.6.6.3)
4)社内資料:カニクイザル受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験(2017年3月30日承認、CTD2.6.6.6)
  • Q
  • 授乳婦への投与は?

A.

9.6授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト乳汁中への移行は不明である。また、非臨床試験等のデータがなく、ヒトで哺乳中の児における影響は不明である。

<解説>
9.6本剤の乳汁移行については検討されていない。やむを得ず授乳中の女性に本剤を投与する場合には、授乳を避けるように指示すること。

※引用文献:
1)ザルトラップ IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目「6.特定の背景を有する患者に関する注意(6)授乳婦」

治療

  • Q
  • 効能又は効果は?

A.

治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌
5.効能又は効果に関連する注意
5.1 本剤の術後補助化学療法における有効性及び安全性は確立していない。
5.2 本剤の一次化学療法における有効性及び安全性は確立していない。

<解説>
5.1 5.2 本剤の有効性及び安全性が確認された海外第Ⅲ相臨床試験及び国内第Ⅱ相臨床試験の対象被験者は、オキサリプラチンを含むレジメンの治療中又は治療後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌患者であり、それ以外の患者における有効性及び安全性が確立されていないことから設定した。

※引用文献:
1)ザルトラップ IF:Ⅴ.治療に関する項目「1.効能又は効果」「2.効能又は効果に関連する注意」
  • Q
  • 用法及び用量は?

A.

イリノテカン塩酸塩水和物、レボホリナート及びフルオロウラシルとの併用において、通常、成人には2週間に1回、アフリベルセプト ベータ(遺伝子組換え)として1回4mg/kg(体重)を60分かけて点滴静注する。なお、患者さんの状態により適宜減量する。

※引用文献:
1)ザルトラップ IF:Ⅴ.治療に関する項目「3.用法及び用量」
  • Q
  • 減量・休薬・中止基準は?

A.

7.用法及び用量に関連する注意
本剤投与により副作用が発現した場合には、次の基準を参考に本剤を休薬・減量・中止すること。
7.1好中球減少
1,500/mm3以上に回復するまで休薬する。[8.3、11.1.6参照]
7.2血小板減少
75,000/mm3以上に回復するまで休薬する。
7.3高血圧
[8.1、9.1.4、11.1.4参照]
7.4蛋白尿
投与前の尿中蛋白/クレアチニン比(UPCR)に基づき、上の表を参考に対応する。UPCRが1を超える場合、次回は1日尿蛋白量に基づき判断する。
[8.2、11.1.5、11.1.13参照]
7.5Infusion reaction
[11.1.8参照]

<解説>
7.国内外の臨床試験結果に基づき、本剤の休薬・減量・中止する場合の基準を設定した。臨床試験の安全性所見より、本剤のリスクとして主なものは、好中球減少症及び血小板減少症、高血圧、蛋白尿、Infusion reaction と考えられるが、臨床試験において、これらのリスクは適切な管理のもとでの対症療法に加え、治験実施計画書で規定された本剤を含む併用療法あるいは本剤の投与延期又は減量を行うことによりほとんどの症例で対処可能であったことから、休薬・減量・中止の基準を記載した。

※引用文献:
1)ザルトラップ IF:Ⅴ.治療に関する項目「4.用法及び用量に関連する注意」
  • Q
  • 禁忌は?

A.

2.禁忌(次の患者には投与しないこと)
2.1本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者
2.2妊婦又は妊娠している可能性のある女性 [9.5参照]

<解説>
2.1 医薬品全般における一般的な注意事項である。
本剤の成分に対して重篤な過敏症の既往のある患者では、本剤の投与により再び同様の重篤な過敏症を発現するおそれがある。本剤には以下の成分が含まれているので、本剤の投与に際しては問診等を行い、これらの成分に対して重篤な過敏症の既往歴がある場合には、本剤を投与しないこと。
有効成分:アフリベルセプト ベータ(遺伝子組換え)
添加物:リン酸二水素ナトリウム一水和物、リン酸水素二ナトリウム七水和物、クエン酸ナトリウム水和物、精製白糖、ポリソルベート20、pH 調節剤2成分注1)、等張化剤注2)
注1)塩酸、水酸化ナトリウム 注2)塩化ナトリウム
2.2 本剤の標的分子であるVEGF は胚胎児発生に関与すること、並びに妊娠維持及び羊水量の調節に重要な役割を果たしていること等が知られており、器官形成期におけるVEGF/VEGFR 経路の阻害により胚胎児発生に影響を及ぼす可能性があると考えられる。
ウサギでの胚胎児発生に関する試験において、アフリベルセプト ベータを3mg/kg/回以上で静脈内投与したところ、胎児吸収増加、妊娠中断及び多数の胎児奇形(外表、内臓及び骨格)が認められた。このため、妊婦又は妊娠している可能性のある女性に対しては本剤を投与しないこと。

※引用文献:
1)ザルトラップ IF:Ⅷ.安全性に関する項目
2.禁忌内容とその理由
  • Q
  • 術後の患者さんに対する本剤の投与は?

A.

8.重要な基本的注意
8.4 創傷治癒を遅らせる可能性があるので、手術を予定している場合には手術の前に本剤の投与を中断すること。手術後の投与再開は、患者の状態に応じて判断すること。[9.1.6、11.1.9参照]

<解説>
本剤投与により創傷治癒遅延が報告されていることから、手術予定患者への本剤の投与は手術前に中断すること。また、手術後の投与再開は患者の状態に応じて判断すること。
なお、海外第Ⅲ相臨床試験及び国内第Ⅱ相臨床試験では、手術後28日未満の患者、大手術(全身麻酔が必要な手術で、頭蓋、胸腔又は腹腔内の手術等)後42日未満の患者は試験対象から除外された。

※引用文献:
1)ザルトラップ IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目5.重要な基本的注意とその理由

薬理・薬物動態

  • Q
  • 作用機序は?

A.

アフリベルセプトベータは、ヒト血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)1の第2免疫グロブリン(Ig)様C2ドメイン及びヒトVEGFR2の第3Ig様C2ドメインを、ヒトIgG1のFcドメインに融合した組換えタンパク質であり、血管内皮増殖因子(VEGF)-A、VEGF-B及びVEGFファミリーに属する胎盤増殖因子(PlGF)とVEGFRとの結合を阻害することにより、腫瘍における血管新生を阻害し、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられる1,2)


※引用文献:
1)インタビューフォームⅥ.薬効薬理に関する項目「2.薬理作用」
2)社内資料:非臨床薬効薬理試験(作用機序)(2017年3月30日承認、CTD2.6.2.1)
  • Q
  • 代謝は?

A.

本剤は、タンパク製剤であり、タンパク分解経路等を介して消失すると考えることから、「「バイオテクノロジー応用医薬品の非臨床における安全性評価」について」(平成24年3月23日付け薬食審査発0323 第1号)に基づき、本剤の代謝に関する検討を実施していない1)
<参考>
なお、バイオテクノロジー応用医薬品で予想されている代謝は、小ペプチド及びアミノ酸への分解である2)

※引用文献:
1)審査報告書
2)インタビューフォームⅦ.薬物動態に関する項目「6.代謝」

2021年10月改訂

SAJP.AFL.17.12.3031

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