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製品関連のよくあるご質問と回答

製剤

  • Q
  • 使用開始後の安定性は?

A.

25±2℃/60±5%RH、31日間の保存期間では規格内でした。この結果から、使用開始後31日以内に使用すること。
使用開始後は本剤を冷蔵庫に保存せず、キャップ等により遮光して保存すること。
<参考>
[使用前]
使用前は凍結を避け、2~8℃で保存すること。

※引用文献:
1)ソリクア IF: - Ⅳ.製剤に関する項目-6.製剤の各種条件下における安定性及びⅩ.管理的事項に関する項目-4.取扱い上の注意
  • Q
  • 貯法は?

A.

凍結を避け、2~8℃で保存
<参考>
[使用開始後]
使用開始後は本剤を冷蔵庫に保存せず、キャップ等により遮光して保存すること。

※引用文献:
1)ソリクア IF:-Ⅹ.管理的事項に関する項目「3.包装状態での貯法」「4.取扱い上の注意」を参照

安全性

  • Q
  • 禁忌とその理由は?

A.

2.禁忌(次の患者には投与しないこと)1)
2.1 本剤の成分又は他のインスリン グラルギン製剤に対し過敏症の既往歴のある患者
2.2 低血糖症状を呈している患者[11.1.1 参照]
2.3 糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡、1 型糖尿病の患者[インスリンのみを含有する製剤による速やかな治療が必須となるので、本剤を投与すべきでない。]
2.4 重症感染症、手術等の緊急の場合[インスリンのみを含有する製剤による血糖管理が望まれるので、本剤の投与は適さない。
<解説>
2.1 本剤又は他のインスリン グラルギン製剤の成分に対し過敏症の既往歴がある患者では、本剤の投与により同様の過敏症があらわれるおそれがあるので、一般的な注意事項として設定した。(平成13年8月21日付の厚生労働省医薬局安全対策課事務連絡)
また、リキシセナチド製剤の国際共同臨床試験においてアナフィラキシー、血管性浮腫等の重篤な過敏症が報告されている2)
2.2 本剤に含まれるインスリン グラルギンは血糖降下作用を有するインスリンアナログ製剤である。低血糖症状を呈している患者に本剤を投与した場合、低血糖症状を悪化させ、重篤な低血糖が発現するおそれがある。このような患者には本剤の投与を避けること。(平成13年8月21日付の厚生労働省医薬局安全対策課事務連絡)
2.3 糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡、1型糖尿病の患者はインスリン製剤による速やかな治療が必須であり、本剤では効果が期待できないことから、インスリン製剤を単独で使用すること。
2.4 重症感染症、手術、外傷等のストレスは、脳下垂体-副腎系に働き、抗インスリン作用の内分泌系を刺激し血糖値を上昇させる。その結果、インスリン需要量が増加するが、インスリンの供給が十分でないと血中ケトン体が増加して代謝性アシドーシスをきたし、昏睡に陥ることがある。このような患者には、本剤のような持効型溶解インスリンアナログ製剤/GLP-1受容体作動薬配合製剤では効果は期待できないことから、インスリン製剤を単独で使用すること。

※引用文献:
1)ソリクア IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目「2.禁忌内容とその理由」を参照
2)社内資料:リキシセナチド 第Ⅲ相試験 単独療法(国際共同治験)(EFC6018)[LYX-03]
  • Q
  • 注射し忘れた時の対応は?

A.

打ち忘れの際の対応について、明確な基準はありません。
注射し忘れた場合は、決して2回分を1度に注射しないでください。
注射をし忘れた場合は、医師に相談してください。

※引用文献:
1)ソリクア注ソロスター 患者向医薬品ガイド
  • Q
  • 重大な副作用と主な自覚症状は?

A.

11.1 重大な副作用1)
11.1.1 低血糖
脱力感、倦怠感、高度の空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、振戦、頭痛、めまい、嘔気、視覚異常、不安、興奮、神経過敏、集中力低下、精神障害、痙攣、意識障害(意識混濁、昏睡)等があらわれることがある。無処置の状態が続くと低血糖昏睡等を起こし、重篤な転帰(中枢神経系の不可逆的障害、死亡等)をとるおそれがある。
長期にわたる糖尿病、糖尿病性神経障害、β-遮断剤投与あるいは強化インスリン療法が行われている場合では、低血糖の初期の自覚症状(冷汗、振戦等)が通常と異なる場合や、自覚症状があらわれないまま、低血糖あるいは低血糖性昏睡に陥ることがある。
症状が認められた場合には糖質を含む食品を摂取する等、適切な処置を行うこと。α-グルコシダーゼ阻害剤との併用時にはブドウ糖を投与すること。経口摂取が不可能な場合は、ブドウ糖の静脈内投与やグルカゴンの筋肉内投与等、適切な処置を行うこと。
低血糖は臨床的に回復した場合にも、再発することがあるので持続的に観察すること。
臨床試験で報告された重篤な低血糖の発現割合は、0.1%(1/676例)であった。[2.2、8.4、8.6、9.1.3、9.2.1、9.3.1、9.8、10.2 参照]
11.1.2 急性膵炎(頻度不明)
GLP-1受容体作動薬の使用は、急性膵炎のリスクの増加に関連している。急性膵炎に特徴的な症状(嘔吐を伴う持続的な腹痛等)が認められた場合には、本剤の投与を中止すること。
また急性膵炎と診断された場合には、本剤の再投与は行わないこと。[8.7、8.8、9.1.2 参照]
11.1.3 ショック、アナフィラキシー(頻度不明)
全身性皮膚反応、血管神経性浮腫、気管支痙攣、低血圧等の異常が認められた場合には投与を中止すること。
<解説>
11.1 本剤のCCDS注1) 及び国内第III 相試験成績に基づき、インスリン グラルギン製剤及びリキシセナチド製剤の添付文書を参考に設定した。
11.1.1 低血糖の諸症状は、既存のインスリン製剤を参考に記載した。本剤の日本人2型糖尿病患者を対象とした国内第3相試験2-4)で報告された重篤な低血糖の発現割合は、0.1%(1/676例)であった。(重篤な低血糖の詳細については、「V-5.(4)1)有効性検証試験③」の項を参照。)
<低血糖の初期症状>
冷や汗、嘔吐、急激な強い空腹感、寒気、動悸、手足のふるえ、目がちらつく、ふらつく、脱力感、頭痛、ぼんやりする、目の前が真っ暗になって倒れそうになる、めまい 等
「V-5.(4)1)有効性検証試験①~③」「Ⅷ-5.重要な基本的注意とその理由8.4及び8.6」「Ⅷ-6.(1)合併症・既往歴等のある患者9.1.3、(2)腎機能障害患者9.2.1、(3)肝機能障害患者9.3.1及び(8)高齢者9.8」並びに「Ⅷ-7.(2)併用注意とその理由」の項を参照。
11.1.2 本剤の日本人2型糖尿病患者を対象とした国内第3相試験2-4)では、急性膵炎の副作用の報告はなかったが、リキシセナチド製剤の国際共同臨床試験において、膵炎及び急性膵炎が報告されている5)。GLP-1受容体作動薬の使用は、急性膵炎のリスクの増加に関連していることから、嘔吐を伴う持続的な腹痛等が認められた場合には、本剤の投与を中止すること。
<急性膵炎の初期症状>
発熱、吐き気、嘔吐、急激な腹痛、急激な腰背部痛 等
「V-5.(4)1)有効性検証試験①~③」「Ⅷ-5.重要な基本的注意とその理由8.7及び8.8」並びに「Ⅷ-6.(1)合併症・既往歴等のある患者9.1.2」の項を参照。
11.1.3 本剤の日本人2型糖尿病患者を対象とした国内第3相試験2-4)では、ショック、アナフィラキシーの副作用の報告はなかったが、本剤の有効成分と同じインスリン グラルギン製剤(ランタスⓇ注)の市販後、及びリキシセナチド製剤の国際共同臨床試験6)において、報告されている。
<ショック・アナフィラキシーの初期症状>
皮膚のかゆみ、じんましん、声のかすれ、くしゃみ、のどのかゆみ、息苦しさ、動悸、意識の混濁等
「V-5.(4)1)有効性検証試験①~③」の項を参照。
注1)企業中核データシート(Company Core Data Sheet: CCDS)

※引用文献:
1)ソリクア IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目「8.副作用」を参照
2)社内資料:インスリン未治療例を対象とした国内第3 相試験(GLP-1 受容体作動薬との比較)(EFC14112 試験)(2020 年3 月25 日承認、CTD2.7.6.2)[SLQ-03]
3)社内資料:インスリン未治療例を対象とした国内第3 相試験(基礎インスリン製剤との比較)(EFC14114 試験)(2020 年3 月25 日承認、CTD2.7.6.2)[SLQ-04]
4)社内資料:インスリン既治療例を対象とした国内第3 相試験(基礎インスリン製剤との比較)(EFC14113 試験)(2020 年3 月25 日承認、CTD2.7.6.2)[SLQ-05]
5)社内資料:リキシセナチド 第Ⅲ相(スルホニルウレア剤(ビグアナイド薬との併用含む)との併用療法)(国際共同治験)(EFC6015)(2013 年6 月28 日承認、CTD2.7.6.2)[LYX-02]
6)社内資料:リキシセナチド 第Ⅲ相試験 単独療法(国際共同治験)(EFC6018)(2013 年6 月28 日承認、CTD2.7.6.2) [LYX-03]

特定の背景を有する患者

  • Q
  • 腎機能障害患者に投与する時の注意は?

A.

9.2 腎機能障害患者1)
9.2.1 重度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス:30mL/min未満)又は末期腎不全の患者
低血糖を起こすおそれがある。
重度の腎機能障害患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。末期腎不全の患者は臨床試験では除外されている。[11.1.1 参照]
<解説>
軽度の腎機能障害(GFR>40mL/min)では、腎臓のインスリンクリアランスに変化を認めないが、GFRが15~20mL/min以下になるとインスリンクリアランスが低下、インスリンの血中半減期が延長することが知られており、このために低血糖を起こすおそれがあることから、重篤な腎機能障害のある患者では、用量の設定を慎重に行う必要がある。
「Ⅶ-10.(1)腎機能障害患者」並びに「Ⅷ-8.(1)重大な副作用と初期症状11.1.1」の項を参照。
<参考>
リキシセナチド5μg注1)を腎機能正常被験者(クレアチニンクリアランス(CLCR):>80mL/min)、軽度腎機能障害患者(CLCR:50mL/min以上80mL/min以下)、中等度腎機能障害患者(CLCR:30mL/min以上50mL/min未満) 及び重度腎機能障害患者(CLCR:30mL/min未満)各8 例に単回皮下投与したとき、リキシセナチドのCmaxは腎機能正常被験者と比較して、軽度、中等度及び重度腎機能障害患者でそれぞれ約1.0、1.0及び1.3倍であり、AUC∞は1.1、1.2及び1.5倍であった。また、腎機能正常被験者、軽度、中等度及び重度腎機能障害患者のt1/2zはそれぞれ2.62、2.41、2.62及び2.87時間であった2)(外国人データ)。
注1) リキシセナチド単剤の開始用量は1 日1 回10μg、最大量は1 日1 回20μgである。

※引用文献:
1)ソリクア IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目-6.特定の背景を有する患者に関する注意
2)社内資料:リキシセナチド 腎機能障害を有する非糖尿病被験者 単回皮下投与試験(2013年6 月28日承認、CTD2.7.6.2.5)[LYX-15]
  • Q
  • 肝機能障害患者に投与する時の注意は?

A.

9.3 肝機能障害患者1)
9.3.1 重度の肝機能障害のある患者
低血糖を起こすおそれがある。
重度の肝機能障害患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。[11.1.1 参照]
<解説>
重篤な肝機能障害のある患者では、肝臓及び末梢組織でのインスリン抵抗性の増加のためにインスリン必要量は通常より多くなる。また、肝障害が進行してくると、血糖調節能力が低下したり、低血糖が遷延することがある。このため、重篤な肝機能障害のある患者では用量の設定を慎重に行う必要がある。
「Ⅷ-8.(1)重大な副作用と初期症状11.1.1」の項を参照。

※引用文献:
1)ソリクア IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目-6.特定の背景を有する患者に関する注意
  • Q
  • 小児への投与は?

A.

9.7 小児等1)
小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
本剤の小児等を対象とした臨床試験は実施されておらず、有効性及び安全性は確認されていないことから設定した。
「Ⅻ-2.(2)小児等への投与に関する情報」の項を参照。

※引用文献:
1)ソリクア IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目-6.特定の背景を有する患者に関する注意
  • Q
  • 高齢者への投与は?

A.

9.8 高齢者1)
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。生理機能が低下していることが多く、胃腸障害及び低血糖が発現しやすい。[11.1.1、16.6.2 参照]
<解説>
高齢者では生理機能が低下していることから、一般的な注意事項として設定した。
「Ⅶ-10.(2)高齢者」並びに「Ⅷ-8.(1)重大な副作用と初期症状11.1.1」の項を参照。
<参考>
リキシセナチド20μgを高齢健康被験者(65~79歳、CLCR:50.5~91.8mL/min)及び若年健康被験者(24~44歳、CLCR:82.4~163.9mL/min)各18例に単回皮下投与したとき、Cmaxは同様であったものの、高齢健康被験者群ではAUC∞が約1.3倍増加し、t1/2zは約1.6倍延長した2)(外国人データ)。

※引用文献:
1)ソリクア IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目-6.特定の背景を有する患者に関する注意
2)社内資料:リキシセナチド 高齢健康被験者 単回皮下投与試験(2013年6 月28日承認、CTD2.7.6.2.4)[LYX-16]
  • Q
  • 妊婦・授乳婦への投与は?

A.

9.5 妊婦1)
妊婦又は妊娠している可能性のある女性に対しては本剤を投与せず、インスリン製剤を使用すること。リキシセナチドのヒトにおける潜在的なリスクは不明である。リキシセナチドにおける動物実験では、生殖発生毒性が報告されている。胚・胎児発生に関する試験において、ラットではヒトにリキシセナチドを1 回20μg、1 日1 回投与時の血漿中曝露量(AUC)の少なくとも約4.6倍で胎児の成長遅延、骨格異常及び骨化遅延、ウサギでは約32倍で骨化遅延が認められた。
9.6 授乳婦1)
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験(ラット)において、微量のリキシセナチドが乳汁中へ移行することが認められている。授乳を継続する場合、授乳期にはインスリンの需要量が変化しやすいため、用量に留意し、定期的に検査を行い投与量を調整すること。
<解説>
9.5 妊婦
妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。リキシセナチド製剤における動物実験(ラット及びウサギを用いた生殖発生毒性試験)において、催奇形性が報告されている2)。このため、妊婦又は妊娠している可能性のある女性に対して本剤は使用せず、インスリン製剤を使うこと。
「Ⅸ-2.(5)生殖発生毒性試験」並びに「Ⅻ-2.(1)妊婦への投与に関する情報」の項を参照。
9.6 授乳婦
リキシセナチド製剤における動物実験(ラットを用いた乳汁移行性薬物動態試験)において、微量のリキシセナチドが乳汁中へ移行することが認められている3)が、ヒトでの乳汁移行及びヒトでの哺乳中の児への影響に関するデータは得られていない。
「Ⅶ-5.(3)乳汁への移行性」の項を参照。

※引用文献:
1)ソリクア IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目-6.特定の背景を有する患者に関する注意
2)社内資料:リキシセナチド 生殖発生毒性試験 胚・胎児発生に関する試験(2013 年6 月28 日承認、CTD2.6.6.6) [LYX-35]
3)社内資料:リキシセナチド 乳汁移行性薬物動態試験(ラット)(2013 年6 月28 日承認、CTD2.6.4.7) [LYX-27]

治療

  • Q
  • 効能又は効果は?

A.

効能又は効果1)
インスリン療法が適応となる2 型糖尿病
<効能又は効果に関連する注意>
本剤は食事療法・運動療法に加え、糖尿病用薬による治療で効果不十分な場合に使用を検討すること。[17.1 参照]
<解説>
国内第3相試験2-5)では、食事療法・運動療法に加え、糖尿病治療薬で効果不十分な患者を対象としたことから、設定した。
糖尿病治療は、食事療法と運動療法が治療の基本である。食事療法と運動療法で効果不十分の場合に糖尿病用薬を使用するが、薬物療法を行う場合でも、適切な食事療法及び運動療法を継続することが必須である。

※引用文献:
1)ソリクア IF:Ⅴ.治療に関する項目「1.効能又は効果」を参照
2)社内資料:インスリン未治療例を対象とした国内第3 相試験(GLP-1 受容体作動薬との比較)
(EFC14112 試験)(2020 年3 月25 日承認、CTD2.7.6.2) [SLQ-03]
3)社内資料:インスリン未治療例を対象とした国内第3 相試験(基礎インスリン製剤との比較)
(EFC14114 試験)(2020 年3 月25 日承認、CTD2.7.6.2) [SLQ-04]
4)社内資料:インスリン既治療例を対象とした国内第3 相試験(基礎インスリン製剤との比較)
(EFC14113 試験)(2020 年3 月25 日承認、CTD2.7.6.2) [SLQ-05]
5)Kaneto H, et al.: Diabetes Obes Metab. Feb 19, 2020(PMID: 32072742)
[SLQ0003]
  • Q
  • 用法及び用量は?

A.

用法及び用量1)
通常、成人には、5~20ドーズ(インスリン グラルギン/リキシセナチドとして5~20単位/5~20μg)を1日1回朝食前に皮下注射する。ただし、1日1回5~10ドーズから開始し、患者の状態に応じて増減するが、1日20ドーズを超えないこと。
なお、本剤の用量単位である1ドーズには、インスリン グラルギン1単位及びリキシセナチド1μgが含まれる。
7.用法及び用量に関連する注意
7.1 本剤の投与は朝食前1時間以内に行い、食後の投与は行わないこと。
7.2 本剤はインスリン グラルギンとリキシセナチドを配合した製剤であるため、患者の状態に応じて用量を増減するなど、投与量は慎重に決定すること。なお、本剤は1ドーズ刻みで調節可能である。
7.3 インスリン製剤以外の糖尿病用薬による治療で効果不十分な場合、5ドーズを目安として投与を開始すること。
7.3.1 GLP-1受容体作動薬による治療で効果不十分な場合、前治療で使用していたGLP-1受容体作動薬の投与を中止し、本剤と併用しないこと。週1回投与などの持続性GLP-1受容体作動薬から本剤に変更する場合、その作用持続性を考慮し、次回に予定していた投与タイミングから本剤の投与を開始すること。
7.4 基礎インスリン製剤による治療で効果不十分な場合、前治療で使用していた基礎インスリン製剤の種類に応じ、以下を参考に本剤の投与を開始すること。なお、いずれの場合も本剤の初期用量として10ドーズを超えないこと。[17.1.3参照]
7.4.1 インスリン グラルギン100単位/mL製剤から本剤に変更する場合、通常初期用量は前治療のインスリン グラルギン100単位/mL製剤の1日投与量と同単位を目安として投与を開始する。
7.4.2 インスリン グラルギン300単位/mL製剤又は1日2回投与の基礎インスリン製剤から本剤に変更する場合、通常初期用量は前治療の基礎インスリン製剤の1日投与量よりも低用量を目安として投与を開始する。
7.4.3 インスリン グラルギン以外の1日1回投与の基礎インスリン製剤から本剤に変更する場合、通常初期用量は前治療の基礎インスリン製剤の1日投与量と同単位を目安として投与を開始する。
7.4.4 本剤の投与にあたっては、前治療で使用していた基礎インスリン製剤の投与を中止し、本剤と併用しないこと。
7.5 本剤の1日用量として20ドーズを超える用量が必要な場合は、他の糖尿病用薬への切替えを検討すること。
<解説>
7.1 日本人2型糖尿病患者を対象とした国内第3相試験(EFC14112試験、EFC14113試験及びEFC14114試験)2-5)において、リキスミアの添付文書に従い、本剤は朝食前1時間以内に1日1回皮下投与されていることから、本剤の投与は朝食前1時間以内に行うこととした。国内第3相試験については、「V-5.(4)1)有効性検証試験①~③」の項を参照。
7.2 本剤を投与する際の一般的な注意として設定した。
7.3 本剤の国内第3相試験2-5)及び海外第3b相臨床試験(EFC13794試験)の成績に基づき設定した。
7.4 インスリングラルギン100単位/mL製剤から本剤に変更する場合については、本剤の国内第3相試験成績に基づき設定した。それ以外の前治療から本剤に変更する場合については、本剤の企業中核データシート(CCDS)を基に、インスリングラルギン製剤の添付文書を参考に設定した。
7.5 最大用量(20ドーズ)を投与しても、効果不十分な場合の注意喚起をすることが適切であると考え、設定した。

※引用文献:
1)ソリクア IF:Ⅴ.治療に関する項目「3.用法及び用量」
2)社内資料:インスリン未治療例を対象とした国内第3 相試験(GLP-1 受容体作動薬との比較)
(EFC14112 試験)(2020 年3 月25 日承認、CTD2.7.6.2) [SLQ-03]
3)社内資料:インスリン未治療例を対象とした国内第3 相試験(基礎インスリン製剤との比較)
(EFC14114 試験)(2020 年3 月25 日承認、CTD2.7.6.2) [SLQ-04]
4)社内資料:インスリン既治療例を対象とした国内第3 相試験(基礎インスリン製剤との比較)
(EFC14113 試験)(2020 年3 月25 日承認、CTD2.7.6.2) [SLQ-05]
5)Kaneto H, et al.: Diabetes Obes Metab. Feb 19, 2020(PMID: 32072742)
[SLQ0003]

薬理・薬物動態

  • Q
  • 作用機序は?

A.

18.1 作用機序
本剤は、持効型溶解インスリンアナログ製剤のインスリン グラルギンとGLP-1受容体作動薬のリキシセナチドを含有する配合剤である。
インスリン グラルギンは中性のpH領域で低い溶解性を示すように設計されたヒトインスリンアナログであり、約pH4の無色澄明な溶液であるが、皮下に投与すると直ちに生理的pHにより微細な沈殿物を形成する。皮下に滞留したこの沈殿物からインスリン グラルギンが緩徐に溶解し、皮下から血中に移行することから、24時間にわたりほぼ一定の濃度で明らかなピークを示さない血中濃度推移を示す。
インスリン及びインスリン グラルギンを含むその誘導体の主要な活性は、グルコース代謝の調節にある。インスリン及びその誘導体は、末梢におけるグルコースの取り込み、特に骨格筋及び脂肪による取り込みを促進し、また肝におけるグルコース産生を阻害することによって血糖値を降下させる。
更に、たん白分解を阻害し、たん白合成を促進するとともに、脂肪細胞における脂肪分解を阻害する。
リキシセナチドは44個のアミノ酸で構成されるペプチドであり、トカゲ(Heloderma Suspectum)由来のエキセンディン-4(Exendin-4)と類似した合成GLP-1受容体作動薬である。N末端を変換することにより、DPP-4による分解に抵抗性を示すことに加え、C-末端を伸張することによりGLP-1よりも安定性が増していると考えられる。リキシセナチドは、GLP-1受容体に結合することにより細胞内cAMPを上昇させ、グルコース濃度依存的にインスリン分泌を刺激する1-4)

※引用文献:
1)ソリクア IF:Ⅵ.薬効薬理に関する項目「2.薬理作用」
2)社内資料:リキシセナチド 薬理試験 GLP-1 受容体結合試験(in vitro)(2013 年6 月28 日承認、CTD2.6.2.2)[LYX-07]
3)社内資料:リキシセナチド 薬理試験 グルコース依存性インスリン分泌促進作用(in vitro)(2013 年6 月28 日承認、CTD2.6.2.2)[LYX-08]
4)Drucker DJ.:Cell Metab., 3(3),2006, 153-165(PMID: 16517403) [LYX0027]
  • Q
  • 本剤の排泄部位・経路、排泄率は?

A.

排泄部位及び経路1)
インスリン グラルギン(遺伝子組換え):該当資料なし
<参考(ラット、イヌ)>
①尿中排泄
Wistar 系ラットにインスリン グラルギンを約55 単位/kg 皮下投与したとき、尿中にインスリン グラルギンは検出されなかった2)
ビーグル犬にインスリン グラルギンを約1.4 単位/kg 皮下投与したとき、投与後24 時間までに、投与量の0.37%がインスリン グラルギンとして尿中に排泄された3)
②胆汁中排泄4)
Wistar 系ラットに[125I]-インスリン グラルギンを約25~44 単位/kg 皮下投与したとき、投与後8 時間までに投与量の約0.9%の放射能が胆汁中に排泄された。
リキシセナチド5)
ペプチドであるリキシセナチドは、標準的なたん白分解過程によって小さなペプチド及びアミノ酸に分解され、ペプチド(平均分子量50kDa 未満)は腎ろ過後の尿細管再吸収と代謝により消失すると考えられる。
排泄率1)
インスリン グラルギン(遺伝子組換え):該当資料なし
リキシセナチド:該当資料なし

※引用文献:
1)ソリクア IF:Ⅶ.薬物動態に関する項目「7.排泄」を参照
2)社内資料:Kuerzel G. U.: 雄性ラットにHOE901 を約2mg/kg 単回皮下投与後の薬物動態及び代謝(2008 年9 月25 日承認) [LTS-19]
3)社内資料:Kuerzel GU.: 雄イヌにHOE901 を約50μ/kg 単回皮下投与後の薬物動態及び代謝(2008 年9 月25 日承認) [LTS-20]
4)社内資料:Krone V.: 雄性ラットに125I-HOE901 を約1.5mg/kg 単回皮下投与後の胆汁排泄(2008 年9 月25 日承認) [LTS-21]
5)社内資料:リキシセナチド薬物動態試験(代謝部位及び経路)(2013 年6 月28 日承認、CTD2.5.3.1) [LYX-42]
  • Q
  • 代謝は?

A.

代謝部位及び代謝経路1)
インスリン グラルギン(遺伝子組換え)2)
健康成人にインスリン グラルギン0.6単位/kg(0.022mg/kg)を単回皮下投与し、投与部位の皮下組織を分析したところ、インスリン グラルギン及び代謝物(M1※又はM2※)のみが検出され、投与6時間後には投与部位におけるインスリン グラルギンと代謝物(M1及びM2の総量)との存在比は57:43 であった。血漿中にはインスリン グラルギン及び代謝物(M1又はM2)さらにM3※も検出された。
試験方法: 健康成人4例にインスリン グラルギン0.6単位/kg(0.022mg/kg)を単回皮下投与し、6時間後に血漿及び投与部位の皮下組織を採取して分析した。
※M1:21A-Gly-ヒトインスリン、M2:21A-Gly -des-30B-Thr-ヒトインスリン、M3:21A-Gly -30Ba-L-Arg-ヒトインスリン
リキシセナチド3)
リキシセナチドのヒト血漿中における代謝は非常に緩徐(半減期約35時間)であった(in vitro)。ペプチドであるリキシセナチドは、標準的なたん白分解過程によって小さなペプチド及びアミノ酸に分解され、ペプチド(平均分子量50kDa未満)は腎ろ過後の尿細管再吸収と代謝により消失すると考えられる。
代謝物の活性の有無及び活性比、存在比率1)
インスリン グラルギン(遺伝子組換え)4)
1 型糖尿病患者34 例を対象に、グラルギン0.3単位/kg(12例)、0.6単位/kg(11例)、1.2単位/kg(11例)を投与し、30時間のグルコースクランプ試験を実施した。グルコース注入率は、グラルギン用量依存性に上昇し、グラルギンの主要代謝物であるM1の血中濃度が用量依存性に上昇した。M1 血中濃度のAUC0-30値は、GIR-AUC0-30値と正の相関を示した。
<参考(ラット)5)
絶食下のラットにおいて、インスリン グラルギン、代謝物M1及びM2をそれぞれ2単位/kg単回皮下投与後の血糖降下作用はインスリン グラルギンとほぼ同様の推移を示した。
リキシセナチド:
代謝物は薬力学的作用を有しない。

※引用文献:
1)ソリクア IF:Ⅶ.薬物動態に関する項目「6.代謝」
2)社内資料:Kuerzel GU.: 健康成人男子にHOE901を0.6IU/kg 皮下投与後の血漿中及び投与部位での代謝パターン(2008年9月25日承認) [LTS-17]
3)社内資料:リキシセナチド薬物動態試験(代謝部位及び経路)(2013 年6 月28 日承認、CTD2.5.3.1) [LYX-42]
4)Bolli G, et al.: Diabetes Care. 2012; 35(12): 2626-2630(PMID: 23093664) [LTS1603]
5)社内資料:Herling A. W.: 絶食雄ウィスターラットの血糖値に対するHOE901 とその代謝産物M1及びM2の薬力学効果(2008年9月25日承認)[LTS-18]

2020年4月作成

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