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ALS海外文献

臨床・診断

筋萎縮性側索硬化症治療における炭酸リチウム/リルゾール併用の安全性および有効性 Safety and efficacy of lithium in combination with riluzole for treatment of amyotrophic lateral sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial.

Aggarwal SP, Zinman L, Simpson E, McKinley J, Jackson KE, Pinto H, Kaufman P, Conwit RA, Schoenfeld D, Shefner J, Cudkowicz M, Northeast and Canadian Amyotrophic Lateral Sclerosis consortia.
Lancet Neurol. 2010;9:481-488.

抄録・解説 LTTプログラム委員 佐々木彰一先生

背景

イタリアのパイロット試験において、筋萎縮性側索硬化症(ALS)患者に対する炭酸リチウムとリルゾールの併用投与はALSの進行を遅延させることが報告された。そこで今回、ALS患者における炭酸リチウムとリルゾールの併用投与の安全性・有効性を評価することにより、これらの知見を検証することにした。

方法

Time-to-eventデザインによる二重盲検プラセボ対照比較試験を実施した。2009年1月~6月に、Northeast ALS(NEALS)およびCanadian ALS(CALS)consortiaに所属する21ヵ所の医療機関(米国11施設、カナダ10施設)に登録された18歳以上の家族性または孤発性ALS患者のうち、一定の用法・用量のリルゾールを30日間以上服用していた患者を、炭酸リチウム群またはプラセボ群に1:1の割合で無作為化した。なお、治験施設の薬剤師を除き、患者、介護士、治験担当医師およびすべての試験スタッフは治験の割付に関して盲検とした。主要評価項目は、改訂ALS機能評価スケール(ALSFRS-R)の6ポイント以上の低下または死亡までの時間とした。84例が無作為化された時点で1回目、その6ヵ月後または55件のイベント発生後に2回目、さらに100件のイベント発生後に3回目の中間解析を行うこととした。解析はintention to treatで実施した。1回目の中間解析での無益性に関する中止限界(stopping boundary)はp=0.68とした。Log rank testを用いて、炭酸リチウム群とプラセボ群間のイベント発生までの時間分布に関する比較を行った。

結果

2009年1月~6月に97例がスクリーニングされ、84例が無作為化された。1回目の中間解析では、炭酸リチウム群40例中22例、プラセボ群44例中20例においてイベント発生が認められ(Log rank test、p=0.51)、主要評価項目到達のハザード比の点推定値は1.13(95%CI:0.61~2.07)であった。このように1回目の中間解析で無益性の基準に該当したため(p=0.78)、本試験は2009年9月に中止された。なお、中止時点までの平均治療期間は5.4ヵ月であった。炭酸リチウム群とプラセボ群間のALSFRS-Rの平均低下の差は0.15(95%CI:-0.43~0.73、p=0.61)であった。安全性に関する重大な懸念は認められなかった。炭酸リチウム群ではプラセボ群と比べて、転倒(p=0.04)および背部痛(p=0.05)が多くみられた。

解釈

炭酸リチウムとリルゾールの併用投与は、リルゾール単独投与よりALSの進行を遅延させることを示すエビデンスは得られなかった。Time-to-eventの評価項目ならびに事前に規定した中間解析を実施することにより、明確な結果を迅速に得ることができた。ALS患者において容易に利用できるような実薬の治療効果を検討する今後の試験では、本デザインを考慮すべきであろう。

SAJP.RIL.19.08.2147