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製品関連のよくあるご質問と回答

製剤

  • Q
  • 使用開始後の安定性は?

A.

使用時の安定性試験の結果から、使用開始後30日間とする。

[保存時]
使用前は凍結を避け、2~8℃で遮光保存すること。
使用開始後は本剤を冷蔵庫に保存せず、遮光保存すること。

[使用開始後の使用期限]
使用開始後30 日以内に使用すること。[使用時の安定性試験(25±2℃/60±5%RH)結果に基づく。]

※引用:
1)リキスミア IF:Ⅳ.製剤に関する項目 - 5.製剤の各種条件下における安定性「表Ⅳ-3. 各種条件下における安定性」
2)リキスミア IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目 - 「14.適用上の注意」
  • Q
  • 貯法は?

A.

使用前は凍結を避け、2~8℃に遮光して保存。
使用開始後は本剤を冷蔵庫に保存せず、遮光保存すること。
使用開始後30日以内に使用すること。

※引用:
1)リキスミア IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目 - 「14.適用上の注意」
2)リキスミア IF:Ⅹ.管理的事項に関する項目「2.貯法・保存条件」

安全性

  • Q
  • 禁忌とその理由は?

A.

1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
2. 糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡、1型糖尿病の患者[インスリン製剤による速やかな治療が必須となるので、本剤を投与すべきでない。]
3. 重症感染症、手術等の緊急の場合[インスリン製剤による血糖管理が望まれるので、本剤の投与は適さない。]

<解説>
1.一般的留意事項として設定した。国際共同臨床試験においてアナフィラキシー、血管浮腫等の重篤な過敏症が報告されている。
2.糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡、1型糖尿病の患者はインスリン製剤により治療されるべき患者であり、GLP-1受容体作動薬では効果の期待できない疾患である。
3.重症感染症、手術、外傷等のストレスは、脳下垂体-副腎系に働き、抗インスリン作用の内分泌系を刺激し血糖値を上昇させる。
その結果、インスリン需要量が増加するが、インスリンの供給が十分でないと血中ケトン体が増加して代謝性アシドーシスをきたし、昏睡に陥ることがある。このような患者には、本剤のようなGLP-1受容体作動薬では効果は期待できないことから、インスリン製剤を使用すること。

※引用:
1)リキスミア IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目「2.禁忌内容とその理由(原則禁忌を含む)」
  • Q
  • 注射し忘れた時の対応は?

A.

注射し忘れた場合は、決して2回分を一度に使用しないでください。

※引用:
1)リキスミア くすりのしおり(2016年12月作成)
2)患者向医薬品ガイド
  • Q
  • 過量投与時の対応は?

A.

(1)徴候、症状:
2型糖尿病患者に対し13週間、最大30μg を1日2回まで投与された海外臨床試験1)において、胃腸障害の発現頻度の増加が報告されている。
(2)処置:
過量投与となった場合は、指示された用量まで減量するとともに、徴候、症状に応じた適切な支持療法を行うこと。

<解説>
(1)2型糖尿病患者に対し13週間、最大30μg を1日2回まで投与された海外臨床試験において、悪心、下痢等の胃腸障害の発現頻度の増加が報告されていることに基づき設定した。
(2)過量投与に際しては、徴候、症状に応じた適切な支持療法を行うこと。低血糖に関しては「Ⅷ-8-(2)重大な副作用と初期症状」の項1)低血糖を参照のこと。

※引用:
1)リキスミア IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目「13.過量投与」
※引用文献:
1)社内資料:2型糖尿病患者対象第Ⅱ相プラセボ対照試験(DRI6012)[LYX-05]
  • Q
  • 重大な副作用と主な自覚症状は?

A.

(1)重大な副作用
1)低血糖:
低血糖(脱力感、倦怠感、高度の空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、振戦、頭痛、めまい、嘔気、知覚異常、不安、興奮、神経過敏、集中力低下、精神障害、痙攣、意識障害(意識混濁、昏睡)等)があらわれることがある。特にスルホニルウレア剤、インスリン製剤又は速効型インスリン分泌促進剤と併用した場合、症候性低血糖が多く発現することが報告されている。[「Ⅴ. 治療に関する項目」の項参照]
また、スルホニルウレア剤又はインスリン製剤との併用で重篤な低血糖症状があらわれ、意識消失を来す例も報告されている。
したがって、本剤とスルホニルウレア剤、インスリン製剤又は速効型インスリン分泌促進製剤と併用する場合には、これらの薬剤の減量を検討すること。
低血糖症状が認められた場合には通常はショ糖を経口摂取し、α-グルコシダーゼ阻害剤(アカルボース、ボグリボース等)との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を経口摂取すること。
2)急性膵炎(海外において認められている副作用のため頻度不明):
急性膵炎があらわれることがある。GLP-1 受容体作動薬の使用は、急性膵炎のリスクの増加に関連している。急性膵炎に特徴的な症状(嘔吐を伴う持続的な腹痛等)が認められた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。
また急性膵炎と診断された場合には、本剤の再投与は行わないこと。[「Ⅷ-6. 重要な基本的注意」の項参照]
3)アナフィラキシー反応、血管浮腫(海外において認められている副作用のため頻度不明):
アナフィラキシー反応、血管浮腫があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

(2)重大な副作用(類薬)
腸閉塞:
腸閉塞があらわれることがあるので、観察を十分に行い、高度の便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

<初期症状>
低血糖:ふらつき、脱力感、冷や汗、めまい、頭痛、動悸(どうき)、空腹感、手足のふるえ等
急性膵炎:発熱、吐き気、嘔吐(おうと)、急に激しくおなかが痛む、急に激しく腰や背中が痛む
アナフィラキシー反応:からだがだるい、ふらつき、意識の低下、考えがまとまらない、ほてり、眼と口唇のまわりのはれ、しゃがれ声、息苦しい、息切れ、動悸(どうき)、じんましん、判断力の低下等
血管浮腫:まぶたのはれ、唇のはれ、舌のはれ、息苦しい、じんましん等
腸閉塞:嘔吐(おうと)、むかむかする、激しい腹痛、排便・排ガスの停止等

※引用:
1)リキスミア IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目「8.重大な副作用と初期症状」

特定の背景を有する患者

  • Q
  • 腎機能障害患者に投与するときの注意は?

A.

重度の腎機能障害または末期腎不全の患者に対しては、使用経験がないため慎重投与です。
使用上の注意の欄に「(2)重度腎機能障害(クレアチニンクリアランス:30 mL/min 未満)又は末期腎不全の患者[使用経験がない。「Ⅶ. 薬物動態」の項参照]」の記載があります。

<解説>
(2)本剤を重度腎不全患者で使用した経験はないことから、慎重に投与すること。

[参考]
腎機能障害患者における薬物動態(POP6053)(海外)1)
腎機能正常患者、軽度腎機能障害患者、中等度腎機能障害患者及び重度腎機能障害患者各8例にリキシセナチド5μgを単回皮下投与した際、血漿中リキシセナチド濃度のCmaxは、腎機能正常患者に比べて、それぞれ約1.0、1.0及び1.3倍であり、AUCはそれぞれ1.1、1.2及び1.5倍であった。t1/2zは腎機能低下に伴う変化は認められなかった。
試験方法:腎機能正常な外国人2型糖尿病患者及び軽度、中等度及び重度腎機能障害を有する外国人2型糖尿病患者各8例に、リキシセナチド5μg単回皮下投与し、血漿中リキシセナチド濃度を測定するとともに、各種パラメータを算出した。

※引用:
1)リキスミア IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目 - 「5.慎重投与内容とその理由」
2)リキスミア IF:Ⅶ.薬物動態に関する項目 - 1.血中濃度の推移・測定法 - (3) 臨床試験で確認された血中濃度 - 「3)腎機能障害患者における薬物動態(POP6053)(海外)」
※引用文献:
1)社内資料:腎機能障害を有する非糖尿病被験者 単回皮下投与試験 [LYX-15]
  • Q
  • 肝機能障害患者に投与するときの注意は?

A.

使用上の注意「慎重投与」の欄に、記載はされておりません。
第Ⅲ相臨床試験において肝障害に関連した合併症の有無で安全性プロファイルに違いはありませんでした1,2)

[参考]
リキシセナチドはペプチドであり、標準的なたん白分解過程によって小さなペプチド及びアミノ酸に分解され、ペプチド(平均分子量50kDa未満)は腎ろ過後の尿細管再吸収と代謝により消失すると考えられます。リキシセナチドのクリアランスの主要経路は腎臓であり、血漿蛋白(アルブミン)との結合は55%と低いものでした3)
リキシセナチドの曝露量に対する肝機能の大きな影響は予想されず、肝機能障害被験者における特定の臨床試験は実施しませんでした。
従って、肝機能障害の程度による本薬の薬物動態への影響を示したデータはありません。

※引用:
1)リキスミア IF:Ⅶ.薬物動態に関する項目 - 「5.代謝」
※引用文献:
1)審議結果報告書(平成25年5月31日):P89-90
2)審査報告書(平成28年11月4日):P34-36
3)社内資料:薬物動態試験(代謝部位及び経路) [LYX-42]
  • Q
  • 小児への投与は?

A.

低出生体重児、新生児、乳児、幼児、又は小児に対する安全性は確立していない。[使用経験がない。]

<解説>
低出生体重児、新生児、乳児、幼児、又は小児を対象とした臨床試験は実施していないことから設定した。


※引用:
1)リキスミア IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目「11.小児等への投与」
  • Q
  • 高齢者への投与は?

A.

一般的に高齢者では生理機能が低下していることが多く、胃腸障害や低血糖が起こりやすいので、経過を十分に観察し、慎重に投与すること。

<解説>
本剤の国内外で実施された臨床試験において、高齢者(65歳以上)と非高齢者(65歳未満)における副作用発現頻度に大きな差異は認められなかったが、一般的に高齢者では生理機能が低下していることが多く、胃腸障害や低血糖が起こりやすいために注意が必要である1,2)

[補足]
高齢者における薬物動態(POP11814)(海外)3)
高齢健康成人及び若年健康成人各18例に、リキシセナチド20μgを単回皮下投与したとき、血漿中リキシセナチド濃度のCmaxは同様であったが、高齢健康成人群ではAUCが約1.3倍増加し、t1/2zは約1.6倍延長した。
試験方法:高齢健康成人(65~79歳、CLCR 50.5~91.8mL/min)及び若年健康成人(24~44歳、CLCR 82.4~163.9mL/min)各18 例に、リキシセナチド20μg単回皮下投与し、血漿中リキシセナチド濃度を測定するとともに、各種パラメータを算出した。

※引用:
1)リキスミア IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目「9.高齢者への投与」
2)リキスミア IF:Ⅶ.薬物動態に関する項目 - 1.血中濃度の推移・測定法 - 「(3) 臨床試験で確認された血中濃度」
※引用文献:
1)審議結果報告書(平成25年5月31日):P91-92
2)審査報告書(平成28年11月4日):P36-38
3)社内資料:高齢健康被験者 単回皮下投与試験 [LYX-16]
  • Q
  • 妊婦・授乳婦への投与は?

A.

(1)妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人に対しては本剤を投与せず、インスリン製剤を使用すること。[ヒトにおける潜在的なリスクは不明である。
動物実験では、生殖発生毒性が報告されている。
胚・胎児発生に関する試験において、ラットではヒトに1回20μg、1日1回投与時の血漿中曝露量(AUC)の少なくとも約4.6倍で胎児の成長遅延、骨格異常及び骨化遅延、ウサギでは約32倍で骨化遅延が認められた。]
(2)授乳中の婦人には投与することを避け、やむを得ず投与する場合は授乳を中止させること。
[動物実験(ラット)において、微量のリキシセナチドが乳汁中へ移行することが認められている。]

<解説>
(1)妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。ラット、ウサギを用いた生殖試験において催奇形性が報告されていることから設定した1)
(2)授乳中の婦人での使用経験はない。動物実験(ラット)において、微量のリキシセナチドが乳汁中へ移行することが認められていることから設定した2)

※引用:
1)リキスミア IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目「10.妊婦、産婦、授乳婦等への投与」
※引用文献:
1)社内資料:生殖発生毒性試験 胚・胎児発生に関する試験 [LYX-35]
2)社内資料:乳汁移行性薬物動態試験(ラット)[LYX-27]

治療

  • Q
  • 効能又は効果は?

A.

2型糖尿病

<効能又は効果に関連する使用上の注意>
(1)2型糖尿病の診断が確立した患者に対してのみ適用を考慮すること。
(2)糖尿病以外にも耐糖能異常や尿糖陽性を呈する糖尿病類似の病態(腎性糖尿、甲状腺機能異常等)があることに留意すること。

<解説>
(1)本剤は2型糖尿病の治療薬である。糖尿病の診断手順に従い2 型糖尿病と確定診断された患者に本剤の適用を考慮すること。

※引用:
1)リキスミア IF:Ⅴ.治療に関する項目「1.効能又は効果」
  • Q
  • 用法及び用量は?

A.

通常、成人には、リキシセナチドとして、20μgを1日1回朝食前に皮下注射する。
ただし、1日1回10μgから開始し、1週間以上投与した後1日1回15μgに増量し、1週間以上投与した後1日1回20μgに増量する。
なお、患者の状態に応じて適宜増減するが、1日20μg を超えないこと。

<用法及び用量に関連する使用上の注意>
(1)本剤の投与は朝食前1時間以内に行い、食後の投与は行わないこと。
(2)胃腸障害の発現を軽減するため、低用量より投与を開始し、用量の漸増を行うこと。本剤20μg で良好な忍容性が得られない患者には、減量を考慮すること。さらに症状が持続する場合は、休薬を考慮すること。減量又は休薬で症状が消失すれば、患者の状態を十分観察しながら再度増量又は投与を再開する。

※引用:
1)リキスミア IF:Ⅴ.治療に関する項目「2.用法及び用量」

薬理・薬物動態

  • Q
  • 作用機序は?

A.

内因性インクレチンホルモンであるGLP-1は、膵β細胞のGLP-1受容体と結合することによってグルコース依存性のインスリン分泌を促進する。
GLP-1受容体作動薬のリキシセナチドもGLP-1と同様の作用を有するが、体内に広く存在する内因性タンパク分解酵素のジペプチジルペプチダーゼ4(DPP-4)による切断に抵抗性を示すexendin-4に類似した特徴的な構造をしている。
本剤は、GLP-1 受容体に強力かつ特異的に結合することによって細胞内cAMP レベルを上昇させ、グルコース濃度に依存した膵島からのインスリン分泌の促進、高血糖状態におけるグルカゴン分泌の抑制とともに、胃内容排出の遅延などの作用を有しており、これらによって血糖値を低下させる。

※引用:
1)リキスミア IF:Ⅵ.薬効薬理に関する項目「2.薬理作用」
※引用文献:
1)Drucker D.J.:Cell Metab. 3(3) :153-165, 2006
2)Jones K.L, et al.:J. Nucl. Med. 37(10):1643-1648, 1996
3)社内資料:薬理試験 GLP-1 受容体結合試験(in vitro) [LYX-07]
4)社内資料:薬理試験 グルコース依存性インスリン分泌促進作用(in vitro) [LYX-08]
5)Kapitza C., et al.:Diabetes Obes. Metab. 15(7):642-649, 2013
6)Tews D., et al.:Horm. Metab. Res. 40(3):172-180, 2008
  • Q
  • 代謝は?

A.

(1) 代謝部位及び代謝経路1)
ペプチドであるリキシセナチドは、標準的なたん白分解過程によって小さなペプチド及びアミノ酸に分解され、ペプチド(平均分子量50kDa未満)は腎ろ過後の尿細管再吸収と代謝により消失すると考えられる。

<参考>(in vitro2)
ヒト由来の肝臓及び腎臓のS9 画分において、60分後に残存するリキシセナチドの未変化体の比率はそれぞれ8%及び11%であった。
また、28個のリキシセナチドの代謝物がヒトの肝臓及び腎臓画分中に検出され、全て分解されたリキシセナチドのペプチドであった。
ヒトの腎臓S9 画分中において、リキシセナチドは速やかに代謝され、リキシセナチド(22~44)、リキシセナチド(1~18)、リキシセナチド(1~14)及びリキシセナチド(7~18)が、リキシセナチドの代謝物として確認された。
試験方法:ラット、イヌ、ウサギ、マウス、ヒトの試料から調製した肝臓と腎臓の9,000×g 上清(S9)を用いて、リキシセナチドのin vitro における安定性を検討した。

(2)代謝に関与する酵素(CYP450 等)の分子種 3
リキシセナチドは、CYP 分子種(CYP1A、CYP2B6、CYP2C9、CYP3A)に対する誘導作用を示さなかった。
また、CYP 分子種(CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A)に対する阻害作用を示さなかった(in vitro )。
試験方法:初代ヒト肝細胞及びヒト肝ミクロソームを用いて、主なチトクロムP450(CYP)酵素に対するリキシセナチドの誘導能及び阻害能を評価した。

(3)トランスポーターへの影響3)
リキシセナチドは、ヒトトランスポーター(hOCT2、hOATP1B1)に対する阻害作用を示さなかった(in vitro )。
試験方法:ヒト有機カチオントランスポーター2(hOCT2;腎)及びヒト有機アニオン輸送ポリペプチド1B1(hOATP1B1;肝)の2 種類のトランスポーターについて、リキシセナチドの阻害能を評価した。

※引用:
1)リキスミア IF:Ⅶ.薬物動態に関する項目「5.代謝」
2)リキスミア IF:Ⅶ.薬物動態に関する項目「7.トランスポーターへの影響」
※引用文献:
1)社内資料:薬物動態試験(代謝部位及び経路)[LYX-42]
2)社内資料:薬物動態試験(in vitro)[LYX-28]
3)社内資料:薬物動態試験(チトクロムP450誘導能・阻害能/ヒトトランスポーター阻害能)[LYX-43]
  • Q
  • 本剤の排泄部位・経路、排泄率は?

A.

(1)排泄部位及び経路1)
ペプチドであるリキシセナチドは、標準的なたん白分解過程によって小さなペプチド及びアミノ酸に分解され、ペプチド(平均分子量50kDa 未満)は腎ろ過後の尿細管再吸収と代謝により消失すると考えられる。

(2) 排泄率
該当資料なし

(3) 排泄速度
該当資料なし

※引用:
1)リキスミア IF:Ⅶ.薬物動態に関する項目「6.排泄」
※引用文献:
1)社内資料:薬物動態試験(代謝部位及び経路)[LYX-42]
  • Q
  • 食事の影響は?

A.

食事・併用薬の影響
1)アセトアミノフェン(INT6863)(海外)1)
健康成人に、リキシセナチド10μg投与の1時間後又は4時間後にアセトアミノフェン1,000mg を単回投与したとき、プラセボ投与時と比較して、アセトアミノフェンのtmaxはそれぞれ4.50時間及び2.00時間に延長し、Cmaxはそれぞれ71%及び69%であったが、AUCに対する影響は認められなかった。リキシセナチド投与の1時間前にアセトアミノフェンを投与したとき、アセトアミノフェンの薬物動態に変化はみられなかった。

2)経口避妊薬(INT6052)(海外)2)
閉経後健康女性に、本剤10μgの皮下投与に対して異なる時点で単回投与したときの経口避妊薬の薬物動態に及ぼす本剤の影響を検討したところ、本剤投与の1時間前又は11時間後の経口避妊薬の投与は経口避妊薬の薬物動態に影響を与えなかった。

3)ワルファリン(INT10408)(海外)3)
健康男性成人に、リキシセナチド10μgから投与を開始し、維持用量としては20μgを1日1回反復投与したときのワルファリン25mgの薬物動態に及ぼす影響を検討したところ、リキシセナチドによる胃内容排出遅延作用によりS-ワルファリンのtmax は遅延したが、その他のパラメータに影響がないことが確認された。

4)ラミプリル(INT10782)(海外)4)
健康成人に、リキシセナチド20μgを1日1回反復皮下投与したときのラミプリル(5mg 1日1回6日間反復経口投与)の薬物動態に及ぼす影響を検討したところ、ラミプリル(プロドラッグ)の薬物動態パラメータへの影響が認められた。しかし、活性代謝物であるラミプリラートの吸収には影響はなかったため、リキシセナチドとの併用で臨床的に問題となるラミプリルとの相互作用はないと考える。

5)アトルバスタチン(INT10409)(海外)5)
健康男性成人に、リキシセナチド10μgから投与を開始し、維持用量としては20μgを1日1回反復投与したときのアトルバスタチン40mgの薬物動態に及ぼす影響を検討したところ、リキシセナチド投与60分後にアトルバスタチンを投与した場合においては薬物動態パラメータに影響がみられなかった。ただし、アトルバスタチンをリキシセナチド投与12時間後に遅らせて投与した場合、AUC及びCmaxが明らかに増加した。

6)ジゴキシン(INT10783)(海外)6)
健康成人に、リキシセナチド10μgから投与を開始し、維持用量としては20μg を1日1回反復投与したときのジゴキシン0.25mgの薬物動態に及ぼす影響を検討したところ、ジゴキシンの薬物動態パラメータに影響はみられなかった。


※引用:
1)リキスミア IF:Ⅶ.薬物動態に関する項目「(5).食事・併用薬の影響」
※引用文献:
1)社内資料:健康被験者 アセトアミノフェンとの相互作用試験[LYX-18]
2)社内資料:健康被験者 経口避妊薬との相互作用試験[LYX-19]
3)社内資料:健康被験者 ワルファリンとの相互作用試験[LYX-20]
4)社内資料:健康被験者 ラミプリルとの相互作用試験[LYX-21]
5)社内資料:健康被験者 アトルバスタチンとの相互作用試験[LYX-22]
6)社内資料:健康被験者 ジゴキシンとの相互作用試験[LYX-23]

2018年2月作成
SAJP.LIX.18.02.0471