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製品関連のよくあるご質問と回答

製剤

  • Q
  • 使用開始後の安定性は?

A.

使用時の安定性試験の結果から、使用開始後6週間(42日間)とする。

[保存時]
使用前は凍結を避け、2~8℃で遮光保存すること。
使用開始後は本剤を冷蔵庫に保存せず、遮光保存すること。

[使用開始後の使用期限]
使用時の安定性試験に基づき、使用開始後の使用期限を6週間と設定した。[使用時の安定性試験(25±2℃/60±5%RH)結果に基づく。]
使用開始後6週間を超えたものは使用しないこと。

※引用文献:
1)ランタスXR IF: - Ⅳ.製剤に関する項目 - 5.製剤の各種条件下における安定性「表Ⅳ-3. 各種条件下における安定性」及びⅧ.安全性(使用上の注意等)に関する項目-14.適用上の注意
  • Q
  • 貯法は?

A.

凍結を避け、2~8℃で遮光保存
使用開始後は本剤を冷蔵庫に保存せず、遮光保存

※引用文献:
1)ランタスXR IF: - Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目-14.適用上の注意 及び Ⅹ.管理的事項に関する項目「2.貯法・保存条件」を参照

安全性

  • Q
  • 禁忌とその理由は?

A.

1.低血糖症状を呈している患者
2. 本剤の成分又は他のインスリン グラルギン製剤に対し過敏症の既往歴のある患者

<解説>
1. 本剤は血糖降下作用を有するインスリンアナログ製剤である。低血糖症状を呈している患者に本剤を投与した場合、低血糖症状を悪化させ、重篤な低血糖が発現するおそれがある。
このような患者には本剤の投与を避けること。(平成13年8月21日付の厚生労働省医薬局安全対策課事務連絡)
2. 本剤又は他のインスリン グラルギン製剤の成分に対し過敏症の既往歴がある患者では、本剤の投与により同様の過敏症があらわれるおそれがあるので、一般的な注意事項として設定した。
(平成13年8月21日付の厚生労働省医薬局安全対策課事務連絡)

※引用文献:
1)ランタスXR IF: Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目「2.禁忌内容とその理由(原則禁忌を含む)」を参照
  • Q
  • 注射し忘れた時の対応は?

A.

注射し忘れた場合は、決して2回分を一度に使用しないこと。

<参考>2),3),4)
海外で実施された臨床試験(EFC11628試験)においては、規定の時刻の±3時間の投与間隔の変更を可能としたグループと、投与間隔を固定したグループでは、同程度の血糖降下作用が認められたが、全体的に低血糖の発現リスクとの関連性はないことが示唆されている。

※引用文献:
1)ランタスXR注ソロスター くすりのしおり (2015年09月作成)患者向医薬品ガイドについて
2)EFC11628試験:社内資料 [LTS-35]
3)投与時間に関するサブスタディ成績(EFC11628試験・EFC11629試験):社内資料 [LTS-30]
4)Riddle M. C., et al.:Diabetes Technol. Ther. 18(4):252-257, 2016 (LTS1958)
  • Q
  • 過量投与時の対応は?

A.

(1)徴候・症状
低血糖が起こることがある。[「6. 重要な基本的注意」の項(4)及び「8. 副作用」の項参照]
(2)処置
以下を参考に、速やかに適切な処置を行うこと。[「8. 副作用」の項参照]
1)ショ糖を経口摂取する。ただし、α-グルコシダーゼ阻害剤を併用中の場合は、必ずブドウ糖を経口摂取すること。
2)ブドウ糖を静脈内投与する。
3)グルカゴンを筋肉内又は静脈内投与する。

<解説>
(1)、(2)本剤の過量投与により低血糖が発現した場合の症状、処置等については、「6. 重要な基本的注意」の項(4)及び「8. 副作用」の項も参照すること。

※引用文献:
1)ランタスXR IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目「13.過量投与」を参照
  • Q
  • 重大な副作用と主な自覚症状は?

A.

1)低血糖(2.1%)…低血糖(脱力感、倦怠感、高度の空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、振戦、頭痛、めまい、嘔気、知覚異常、不安、興奮、神経過敏、集中力低下、精神障害、痙攣、意識障害(意識混濁、昏睡)等)があらわれることがある。
なお、徐々に進行する低血糖では、精神障害、意識障害等が主である場合があるので注意すること。
また、長期にわたる糖尿病、糖尿病性神経障害、β-遮断剤投与あるいは強化インスリン療法が行われている場合では、低血糖の初期の自覚症状(冷汗、振戦等)が通常と異なる場合や、自覚症状があらわれないまま、低血糖あるいは低血糖性昏睡に陥ることがある。
低血糖症状が認められた場合には通常はショ糖を経口摂取し、α-グルコシダーゼ阻害剤(アカルボース、ボグリボース等)との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を経口摂取すること。経口摂取が不可能な場合はブドウ糖を静脈内に投与するか、グルカゴンを筋肉内又は静脈内投与すること。
低血糖は臨床的にいったん回復したと思われる場合にも後で再発することがある。また、本剤の作用は持続的であるため、経過観察を継続して行うことが必要である。
2)ショック、アナフィラキシー(頻度不明注))…ショック、アナフィラキシーを起こすことがあるので、観察を十分に行い、全身性皮膚反応、血管神経性浮腫、気管支痙攣、低血圧等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
<初期症状>
低血糖:冷や汗がでる、気持ちが悪くなる、急に強い空腹感をおぼえる、寒気がする、動悸がする、手足がふるえる、目がちらつく、ふらつく、力のぬけた感じがする、頭が痛い、ぼんやりする、目の前が真っ暗になって倒れそうになる等
ショック・アナフィラキシー:皮膚のかゆみ、じんましん、声のかすれ、くしゃみ、のどのかゆみ、息苦しさ、動悸、意識の混濁等

※引用文献:
1)ランタスXR IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目「8.重大な副作用と初期症状」を参照

特定の背景を有する患者

  • Q
  • 腎機能障害患者に投与するときの注意は?

A.

使用上の注意の欄に「1)重篤な肝又は腎機能障害」にて、これらの患者又は状態では低血糖を起こしやすい傾向にある。

<解説>
(2)これらの患者又は状態では、以下のような理由により低血糖を起こしやすい傾向にある。
1)重篤な肝機能障害のある患者では、肝臓及び末梢組織でのインスリン抵抗性の増加のためにインスリン必要量は通常より多くなる。また、肝障害が進行してくると、血糖調節能力が低下したり、低血糖が遷延することがある。
重篤な肝機能障害のある患者では用量の設定を慎重に行う必要がある。
軽度の腎機能障害(GFR>40mL/min)では、腎臓のインスリンクリアランスに変化を認めないが、GFRが15~20mL/min以下になるとインスリンクリアランスが低下、インスリンの血中半減期は延長することが知られている。
したがって、重篤な腎機能障害のある患者では、用量の設定を慎重に行う必要がある。

※引用文献:
1)ランタスXR IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目-5.慎重投与内容とその理由
  • Q
  • 肝機能障害患者に投与するときの注意は?

A.

使用上の注意の欄に「1)重篤な肝又は腎機能障害」にて、これらの患者又は状態では低血糖を起こしやすい傾向にある。

<解説>
(2)これらの患者又は状態では、以下のような理由により低血糖を起こしやすい傾向にある。
1)重篤な肝機能障害のある患者では、肝臓及び末梢組織でのインスリン抵抗性の増加のためにインスリン必要量は通常より多くなる。また、肝障害が進行してくると、血糖調節能力が低下したり、低血糖が遷延することがある。
重篤な肝機能障害のある患者では用量の設定を慎重に行う必要がある。
軽度の腎機能障害(GFR>40mL/min)では、腎臓のインスリンクリアランスに変化を認めませんが、GFRが15~20mL/min以下になるとインスリンクリアランスが低下、インスリンの血中半減期は延長することが知られている。
したがって、重篤な腎機能障害のある患者では、用量の設定を慎重に行う必要がある。

※引用文献:
1)ランタスXR IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目-5.慎重投与内容とその理由
  • Q
  • 小児への投与は?

A.

小児等に対する安全性は確立していない。[使用経験がない。]
<解説>
小児等を対象とした本剤の臨床試験は実施していないことから設定した。

※引用文献:
1)ランタスXR IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目「11.小児等への投与」を参照
  • Q
  • 高齢者への投与は?

A.

一般に高齢者では生理機能が低下していることが多く、低血糖が起こりやすいので、用量に留意し、定期的に検査を行うなど慎重に投与すること。

<解説>
本剤の臨床試験において、年齢別の比較又は全集団との比較で、安全性プロファイルに臨床的に重要な差はなかったが、一般に高齢者では生理機能が低下していることが多く、低血糖が起こりやすいため注意が必要である。
また、患者自身が低血糖を認識するのが困難なことがあるので、家族へ十分な説明を行い、協力を要請するなど高齢者糖尿病の治療にあたっては注意が必要である。

※引用文献:
1)ランタスXR IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目「9.高齢者への投与」を参照
  • Q
  • 妊婦・授乳婦への投与は?

A.

妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。
妊娠した場合、あるいは妊娠が予測される場合には医師に知らせるよう指導すること。
妊娠中、周産期、授乳期等にはインスリンの需要量が変化しやすいため、用量に留意し、定期的に検査を行い投与量を調整すること。
通常インスリン需要量は、妊娠初期は減少し、中期及び後期は増加する。

<解説>
妊娠中の糖尿病患者では、インスリン需要量が変化しやすいため、注意が必要である。

※引用文献:
1)ランタスXR IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目「10.妊婦、産婦、授乳婦等への投与」を参照

治療

  • Q
  • 効能又は効果は?

A.

インスリン療法が適応となる糖尿病
〈効能又は効果に関連する使用上の注意〉
糖尿病の診断が確立した患者に対してのみ適用を考慮すること。
糖尿病以外にも耐糖能異常や尿糖陽性を呈する糖尿病類似の病態(腎性糖尿、甲状腺機能異常等)があることに留意すること。

<解説>
日本糖尿病学会の糖尿病診断基準に関する調査検討委員会は、2010年に糖尿病の分類と診断基準を発表している2)
糖尿病の臨床診断における手順に従い糖尿病の確定診断がなされた患者に本剤の適用を検討すること。

※引用文献:
1)ランタスXR IF:Ⅴ.治療に関する項目「1.効能又は効果」を参照
2) 日本糖尿病学会糖尿病診断基準に関する調査検討委員会:糖尿病の分類と診断基準に関する委員会報告:糖尿病 53(6):450-467, 2010
  • Q
  • 用法及び用量は?

A.

通常、成人では、初期は1日1回4~20単位を皮下注射するが、ときに他のインスリン製剤を併用することがある。注射時刻は毎日一定とする。
投与量は、患者の症状及び検査所見に応じて増減する。
なお、その他のインスリ製剤の投与量を含めた維持量は、通常1日4~80単位である。
ただし、必要により上記用量を超えて使用することがある。

〈用法及び用量に関連する使用上の注意〉
(1)適用にあたっては本剤の作用時間、1mL あたりのインスリン含有単位と患者の病状に留意し、その製剤的特徴に適する場合に投与すること。
(2)糖尿病性昏睡、急性感染症、手術等緊急の場合は、本剤のみで処置することは適当でなく、速効型インスリン製剤を使用すること。
(3)他の基礎インスリン製剤から本剤に変更する場合、 以下を参考に本剤の投与を開始し、その後の患者の状態に応じて用量を増減するなど、本剤の作用特性[【薬物動態】の項参照]を考慮の上慎重に行うこと。[「6.重要な基本的注意」の項参照]
1)インスリン グラルギン100単位/mL 製剤から本剤に変更する場合:
通常初期用量は、前治療のインスリン グラルギン100単位/mL 製剤の1日投与量と同単位を目安として投与を開始する。
2)インスリン グラルギン100単位/mL 製剤以外の基礎インスリン製剤から本剤に変更する場合:
①1日1回投与の基礎インスリン製剤から本剤に変更する場合、通常初期用量は、前治療の中間型又は持効型インスリン製剤の1日投与量と同単位を目安として投与を開始する。
②1日2回投与の基礎インスリン製剤から本剤に変更する場合、通常初期用量は、前治療の中間型又は持効型インスリン製剤の1日投与量の80%を目安として投与を開始する。
3)併用している速効型インスリン製剤、超速効型インスリンアナログ製剤又は他の糖尿病用薬の投与量及び投与スケジュールの調整が必要となることがあるので注意すること。
(4)インスリン製剤以外の他の糖尿病用薬から本剤に変更する場合又はインスリン製剤以外の他の糖尿病用薬と本剤を併用する場合:
投与にあたっては低用量から開始するなど、本剤の作用特性[【薬物動態】の項参照]を考慮の上慎重に行うこと。
(5)ヒトインスリンに対する獲得抗体を有し、高用量のインスリンを必要としている患者では、他のインスリン製剤から本剤に変更することによって、本剤の需要量が急激に変化することがあるので、経過を観察しながら慎重に投与すること。

※引用文献:
1)ランタスXR IF:Ⅴ.治療に関する項目「2.用法及び用量」を参照

薬理・薬物動態

  • Q
  • 作用機序は?

A.

インスリン グラルギンは中性のpH 領域で低い溶解性を示すように設計されたヒトインスリンアナログである。
インスリン グラルギンの注射剤である本剤は約pH4の無色透明な溶液であるが、皮下に投与すると直ちに生理的pH により微細な沈殿物を形成する。皮下に滞留したこの沈殿物からインスリン グラルギンが緩徐に溶解し、皮下から血中に移行する。
本剤はインスリン グラルギンの濃度を高くして注射液量を少なくすることで、皮下に形成される無晶性沈殿物の単位量当たりの表面積が小さくなり、投与部位からのインスリン グラルギンの吸収がより緩やかになるため、インスリン グラルギン100単位/mL 製剤よりも平坦で持続的な薬物動態及び薬力学プロファイルとなって、24時間にわたり安定した血糖降下作用を示すと考えられる。
インスリン及びインスリン グラルギンを含むその誘導体の主要な活性は、グルコース代謝の調節にある。インスリン及びその誘導体は、末梢におけるグルコースの取り込み、特に骨格筋及び脂肪による取り込みを促進し、また肝におけるグルコース産生を阻害することによって血糖値を降下させる。
更に、蛋白分解を阻害し、蛋白合成を促進するとともに、脂肪細胞における脂肪分解を阻害する。

※引用文献:
1)ランタスXR IF:Ⅵ.薬効薬理に関する項目「2.薬理作用」を参照
2)Kramer W.:Exp. Endocrinol. Diabetes 107(Suppl 2):S52-S61,1999
  • Q
  • 代謝は?

A.

(1) 代謝部位及び代謝経路2)
外国人の1型糖尿病患者男女18例を対象に本剤及びランタス各0.4単位/kg をクロスオーバー法により1日1回8日間反復皮下投与し、定常状態における代謝物の推移を検討したとき、本剤の主な代謝物はM1であり、ランタスと同様であった。
対  象:外国人1型糖尿病患者18名
方  法:無作為化2投与群2期クロスオーバー二重盲検試験
ランタスXR及びランタス各0.4単位/kgをクロスオーバー法により1日1回8日間反復皮下投与し、定常状態における代謝物の推移を検討した。

(2)健康成人におけるランタスの代謝3)
健康成人にランタスを0.6単位/kg(0.022mg/kg)単回皮下投与し、投与部位の皮下組織を分析したところ、インスリン グラルギン及び代謝物(M1又はM2※)のみが検出され、投与6時間後には投与部位におけるインスリン グラルギンと代謝物(M1及びM2の総量)との存在比は57:43であった。血漿中にはインスリン グラルギン及び代謝物(M1又はM2)さらにM3※も検出された。
対象:健康成人 4例
方法:ランタスを0.6単位/kg(0.022mg/kg)単回皮下投与し、6時間後に血漿及び投与部位の皮下組織を採取して分析した。
※M1:21A-Gly-ヒトインスリン
M2:21A-Gly -des-30B-Thr-ヒトインスリン
M3:21A-Gly -30Ba-L-Arg-ヒトインスリン

(3)代謝物の活性の有無及び比率4)
1型糖尿病患者34例を対象に、グラルギン0.3単位/kg(12例)、0.6単位/kg(11例)、1.2単位/kg(11例)を投与し、30時間のグルコースクランプ試験を実施した。グルコース注入率は、グラルギン用量依存性に上昇し、グラルギンの主要代謝物であるM1の血中濃度が用量依存性に上昇した。M1血中濃度のAUC0-30値は、GIR AUC0-30値と正の相関を示した。
<参考>5)
絶食下のラットにおいて、インスリン グラルギン、代謝物M1及びM2をそれぞれ2単位/kg 単回皮下投与後の血糖降下作用はインスリン グラルギンとほぼ同様の推移を示した。

※引用文献:
1)ランタスXR IF:Ⅶ.薬物動態に関する項目「5.代謝」を参照
2)Steinstraesser A., et al.:Diabetes Obes Metab. 16(9):873-876, 2014
3)社内資料:Kuerzel G. U.:健康成人男子にHOE901を0.6IU/kg 皮下投与後の血漿中及び投与部位での代謝パターン
4)Bolli G et al.:Diabetes Care 35(12):2626-2630, 2012
5)社内資料:Herling A. W.:絶食雄ウィスターラットの血糖値に対するHOE901とその代謝産物M1 及びM2の薬力学効果
  • Q
  • 本剤の排泄部位・経路、排泄率は?

A.

(1) 排泄部位及び経路
該当資料なし

<参考>
1)尿中排泄
Wistar 系ラットにインスリン グラルギンを約55単位/kg 皮下投与したとき、尿中にインスリン グラルギンは検出されなかった2)
ビーグル犬にインスリン グラルギンを約1.4単位/kg 皮下投与したとき、投与後24時間までに、投与量の0.37%がインスリン グラルギンとして尿中に排泄された3)
(ランタス注申請時評価資料)
2)胆汁中排泄
Wistar 系ラットに125I-インスリン グラルギンを約25~44単位/kg 皮下投与したとき、投与後8時間までに投与量の約0.9%の放射能が胆汁中に排泄された4)
(ランタス注申請時評価資料)

(2) 排泄率
該当資料なし

(3) 排泄速度
該当資料なし

※引用文献:
1)ランタスXR IF:Ⅶ.薬物動態に関する項目「6.排泄」を参照
2)社内資料:Kuerzel G. U.:雄性ラットにHOE901を約2mg/kg 単回皮下投与後の薬物動態及び代謝
3)社内資料:Kuerzel G. U.:雄イヌにHOE901 を約50μ/kg 単回皮下投与後の薬物動態及び代謝
4)社内資料:Krone V.:雄性ラットに125I-HOE901を約1.5mg/kg 単回皮下投与後の胆汁排泄
  • Q
  • 食事の影響は?

A.

食事・併用薬の影響
該当資料なし

※引用文献:
1)ランタスXR IF:Ⅶ.薬物動態に関する項目「(5).食事・併用薬の影響」を参照

SAJP.TJO.17.12.2921