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アトピー性皮膚炎におけるデュピクセント®
臨床的有用性と適正使用に向けて Vol.4

アトピー性皮膚炎におけるデュピクセント®
臨床的有用性と適正使用に向けて Vol.4

アトピー性皮膚炎(Atopic Dermatitis:AD)治療において、2018年4月23日より「既存治療で効果不十分なアトピー性皮膚炎」を適応として、初めての生物学的製剤となるデュピクセント®(デュピルマブ[遺伝子組換え])が臨床使用可能となった。ADの新薬は10年ぶりであり、本剤への関心・期待が高まっているとともに日常診療の変化も予想される。そこで、AD治療の エキスパートとしてご活躍される3人の先生方にお集まりいただき、AD治療の現状と課題、ADの病態、デュピクセントの有効性および安全性、そして適正使用の推進について、お話しいただいた。

  • 司会
    加藤 則人 先生
    京都府立医科大学大学院
    医学研究科 皮膚科学教授
  • コメンテーター(五十音順)
    秋山 真志 先生
    名古屋大学医学部皮膚科教授
  • コメンテーター(五十音順)
    片岡 葉子 先生
    大阪はびきの医療センター
    皮膚科部長

AD治療の現状と課題

加藤:
アトピー性皮膚炎(AD)治療の現状についてお話しいただけますでしょうか。
秋山:
日本皮膚科学会および日本アレルギー学会による「アトピー性皮膚炎診療ガイドライン2018」1)の診断治療アルゴリズムでは、まず確実なADの診断とともに医師が本人や家族との治療目標を共有することが掲げられています。そして、ステロイド外用薬とタクロリムス軟膏を軸とした薬物療法により寛解導入し、増悪する可能性のある患者さんに対してプロアクティブ療法などを行うことで寛解維持につなげるという流れが示されています。重症・最重症・難治性状態の患者さんに対しては、シクロスポリン内服や紫外線療法、心身医学的アプローチなどの併用も選択肢とされています。そのほか、合併症としての細菌感染症およびウイルス感染症の治療、保湿外用薬・スキンケアの継続、補助療法などを並行して実施することが推奨されています。
 ところが、こうした診療ガイドラインの普及・啓発が図られているにもかかわらず、増悪と軽快を繰り返す患者さんが外来受診することは珍しくありません。九州大学の中原剛士先生らが実施したADの治療満足度調査票(TSQM-9)を用いた調査では、治療薬に対して「きわめて満足」、「とても満足」、「満足」と回答した割合は、軽症患者で45%、中等症患者で32%、重症患者で13%と、重症度が高くなるほど治療満足度が低い傾向がみられました2)
加藤:
一方で軽症患者さんでも約半数は治療に満足していない状況が読み取れますね。軽症だからといって十分な説明をせずに薬を処方するというような診療では満足していただけないということだと思います。海外では、医師とのコミュニケーションがあると患者満足度が高くなるという報告もあります3)。ただ、患者さんの数が多いクリニックなどでは、日常診療において、患者さんとのコミュニケーションに十分な時間をかけることが難しいというような現実的な問題もあると思います。
片岡:
当院では、初診の問診票にこれまでの治療歴についてのコメントを記載していただいています。記載内容を見ると、「治療に関する十分な説明がなかった」、「指示通りの治療をしているのに改善しない」、「外用薬が継続的に処方されるのみ」というような、これまでの治療に対する不満が記されていることが少なくありません。こういったことは不十分なコミュニケーションから生じているのではないかと考えられます。診察の際はできる限り患者さんの声に耳を傾け、襟を正して患者さんと向き合うように努めています。
秋山:
「このくらいよくなればもう十分」というような、治療目標が低い患者さんも少なくありません。そのような患者さんには、目指すべき治療目標を正しく設定し、目標達成に向けた治療戦略をしっかり説明することが、とても重要だと思います。

デュピクセントの臨床的有用性

加藤:
ADの病態に関しては、近年の研究によりTh2細胞から産生されるIL-4/IL-13が重要な役割を担うことがわかってきました。IL-4/IL-13は、Th2細胞や好酸球を局所へ動員し、肥満細胞の活性化、B細胞のプライミング効果を有します。また、アレルギー炎症に深く関与するThymic Stromal Lymphopoietin(TSLP)のケラチノサイトからの産生増強、表皮角化細胞の終末分化抑制、フィラグリンなどの表皮バリアに重要なタンパク質の産生を低下させるなど、IL-4/IL-13の様々な作用が報告されています(図14)-14)
 デュピクセントは、IL-4受容体αサブユニット(IL-4Rα)に特異的に結合するヒト型モノクローナル抗体であり、IL-4Rαと共通γ鎖がヘテロ二量体を形成するⅠ型受容体と、IL-4RαとIL-13Rα1がヘテロ二量体を形成するⅡ型受容体に作用し、IL-4およびIL-13のシグナル伝達を阻害して炎症および痒みに対し改善効果15)16)を示します。
 次に、このデュピクセントの有効性についてご紹介いただきます。
片岡:
CHRONOS試験15)16)は、病歴3年以上で18歳以上の中等症から重症のAD患者を対象とした国際共同二重盲検並行群間プラセボ対照比較試験です。対象患者の組み入れ基準は、日本の分類でストロングクラス以上相当のステロイド外用薬の投与で効果不十分、皮膚病変のIGA(Investigator's Global Assessment)スコア3以上、EASI(Eczema Area and Severity Index)スコア16以上、体表面積(Body Surface Area:BSA)に占める皮膚病変の割合10%以上、週平均のそう痒NRS(Numerical Rating Scale)スコアが3点以上となっています。スクリーニングの後、デュピクセントを初回に600mg投与後、300mg/2週投与群または300mg/週(国内未承認)投与群と、プラセボ群の計3群に割り付け、52週間投与されました。
 主要評価項目は、16週時においてEASIスコアがベースラインから75%以上改善した(EASI-75)患者の割合であり、デュピクセント300mg/2週投与群において68.9%、プラセボ群で23.2%でした。また、副次評価項目であるベースラインから90%以上改善(EASI-90)も各々39.6%、11.1%と、プラセボ群に比べてデュピクセント300mg/2週投与群で有意に高い改善が得られました(図2)。EASIスコアの変化率の推移を見ると、デュピクセント投与開始2~4週で-50%を超え、16週では-80%となりました。その効果が52週まで維持されていることから、効果発現が早く、高い効果が長期にわたることが示されました(図3)。そう痒NRSスコアのベースラインからの変化率も、投与開始後2週でプラセボ群と比べ有意な低下を示し、52週にわたり維持されました (図4)。
  • 4) Zheng T et al. J Invest Dermatol 2009; 129: 742-751.
  • 5) Brandt EB et al. J Clin Cell Immunol 2011; 2: 110.
  • 6) Gandhi NA et al. Nat Rev Drug Discov 2016; 15: 35-50.
  • 7) Chen L et al. Clin Exp Immunol 2004; 138: 375-387.
  • 8) Noda S et al. J Allergy Clin Immunol 2015; 135: 324-336.
  • 9) Leung DYM et al. J Allergy Clin Immunol 2014; 134: 769-779.
  • 10) Howell MD et al. J Invest Dermatol 2008; 128: 2248-2258.
  • 11) Gittler JK et al. J Allergy Clin Immunol 2013; 131: 300-313.
  • 12) Danso MO et al. J Invest Dermatol 2014; 134: 1941-1950.
  • 13) Gittler JK et al. J Allergy Clin Immunol 2012; 130: 1344-1354.
  • 14) Kim BE et al. Clin Immunol 2008; 126: 332-337.

【目的】中等症から重症アトピー性皮膚炎の成人患者を対象に、デュピクセントとステロイド外用薬を併用した場合の長期有効
性、長期安全性を評価する
【試験デザイン】国際共同、無作為化、プラセボ対照、並行群間試験
【対象】日本の分類でストロングクラス以上に相当するステロイド外用薬の投与で効果不十分な中等症から重症のアトピー性皮膚炎成人患者740例
【試験方法】最長35日のスクリーニング期間中にアトピー性皮膚炎に対する主な治療を中止し、無作為化までの7日間以上、1日2回の保湿剤の塗布を行った。デュピクセントを初回600mg、以降300mgを2週に1回皮下投与する群(300mg/2週群)、デュピクセントを初回600mg、以降300mgを週に1回皮下投与する群(300mg/週群)、プラセボを週に1回皮下投与する群(プラセボ群)に1:3:3で割り付け、すべての患者に日本の分類でストロングクラスのステロイド外用薬を併用して、52週間治療し、その後12週間追跡した。
【評価項目】主要評価項目:16週時点の①EASI-75達成率(EASIスコアがベースラインから75%以上改善した患者の割合)、IGA≦1達成率
(IGAスコアが0又は1かつベースラインから2点以上減少を達成した患者の割合)
主要な副次評価項目:そう痒NRSの日内最大値の週平均(最大値は10)の以下の割合:ベースラインから16週時までの≧4点改善達成率、≧3点改善達成率
【解析計画】主要有効性解析は最大の解析対象集団(FAS)で行い、補助的な解析として治験実施計画書適合集団(PPS)でも行った。対象例数は、主要評価項目のプラセボとの差を十分な検出力で評価できるように設計した。主要評価項目は、無作為化に用いた層別因子(日本/その他の地域、及び疾患の重症度)で調整したCochran-Mantel-Haenszel検定を用いて解析した。本治験を中止した患者、救済治療が行われた患者、16週時にデータ欠測であった患者は、その時点でノンレスポンダーとして扱った。
有効性の副次評価項目の2値変数は主要評価項目と同様の方法で解析した。連続変数の評価項目は主要解析として多重代入(MI)法を用いて共分散分析(ANCOVA)モデルで解析した。救済治療後16週時までの患者の有効性データはまず欠測として取り扱い、次にMI法で補完した。主要な副次評価項目の解析では、serial gatekeeping法を用いて、2用法・用量に対する第一種の過誤を全体として0.05に制御した。各用法・用量内での各検定では、2つの主要評価項目がいずれも両側0.025の有意水準で有意であった場合、副次評価項目を事前に規定した順に階層検定手順に従って検定した。この方法で、直前の項目の解析において0.025の有意水準で統計的に有意であった場合に、次の副次評価項目について検定を行った。
【安全性】副作用(治験薬との因果関係が否定できない有害事象)はプラセボ群で29.2%(92/315例)、300mg/2週群および300mg/週群(国内未承認)を含むデュピクセント群で34.6%(147/425例)に発現した。主な副作用はプラセボ群でAD、注射部位反応等、デュピクセント群で注射部位反応、頭痛等であった。重篤な有害事象はプラセボ群で16例(蕁麻疹1例、AD1例等)、デュピクセント群で14例(AD2例、皮膚有棘細胞癌2例等)に発現した。投与中止に至った有害事象はプラセボ群で25例(AD15例、蕁麻疹1例等)、デュピクセント群で11例(注射部位反応2例、AD1例等)であった。

社内資料:国際共同第Ⅲ相ステロイド外用薬併用療法試験[R668-AD-1224] (承認時評価資料)
本試験はサノフィ株式会社及びRegeneron Pharmaceuticalsの資金提供により実施された。

社内資料:国際共同第Ⅲ相ステロイド外用薬併用療法試験[R668-AD-1224] (承認時評価資料)
本試験はサノフィ株式会社及びRegeneron Pharmaceuticalsの資金提供により実施された。

社内資料:国際共同第Ⅲ相ステロイド外用薬併用療法試験[R668-AD-1224] (承認時評価資料)
本試験はサノフィ株式会社及びRegeneron Pharmaceuticalsの資金提供により実施された。

秋山:
CHRONOS試験は、原則としてステロイド外用薬と保湿外用薬を併用しており、実臨床に近い試験デザインですね。使用実感としても、CHRONOS試験で示されているように、投与開始後2~8週にかけて皮疹および痒み症状の改善が得られる印象です。
加藤:
IL-4やIL-13は慢性の痒みにも重要な因子であることが報告されており17)、CHRONOS試験におけるそう痒NRSスコアの変化にも表れていると思います。
片岡:
痒みについては2回目投与時から改善を自覚している方もいて、3~4回目には「痒みがなくなった」、「皮膚が落ち着いた感じ」、「楽になった」といった表現をされる方も多い印象です。
加藤:
痒みを主症状として訴える患者さんが多いので、痒みの改善は治療満足度に大きく影響を与える可能性がありますね。
片岡:
特に慢性的な皮膚の炎症が続いてきた重症の患者さんでは、まず痒みの改善がみられ、その後に皮疹が改善していくという経過をたどることが多いようです。
加藤:
不快な症状や痒みなどの自覚症状に関連する機能的変化の後に、皮膚組織の構造的変化が起こっていると推測できますね。

デュピクセントの安全性

加藤:
デュピクセントの安全性についてはいかがでしょうか。
片岡:
CHRONOS試験における副作用発現率は、プラセボ(ステロイド外用薬使用)群で29.2%(92/315例)、デュピクセント300mg/2週群および300mg/週群の合計で34.6%(147/425例)でした。デュピクセント群の主な副作用は注射部位反応、頭痛、アレルギー性結膜炎等でした。また、重篤な有害事象はプラセボ群で16例(蕁麻疹1例、AD1例等)、デュピクセント群で14例(皮膚有棘細胞癌2例、AD2例等)に認められました。投与中止に至った有害事象はプラセボ群で25例(AD15例等)、デュピクセント群で11例(注射部位反応2例、AD1例等)でした。
加藤:
デュピクセント投与群ではアレルギー性結膜炎が多く認められたということですね。
片岡:
アレルギー性結膜炎については発現時期も様々ですので、投与前に十分な説明が必要であると考えています。抗アレルギー薬の点眼だけでは改善しない眼の充血や、搔破に伴う眼瞼縁炎などを伴いステロイドやタクロリムス点眼の治療が必要と思われる場合には眼科受診を促し、改善しており、これまでアレルギー性結膜炎の副作用が原因でデュピクセントを中止した方はいません。

デュピクセントの適正使用に向けて(適応患者と疾患活動性評価)

加藤:
デュピクセントの使用にあたっては、厚生労働省から最適使用推進ガイドライン18) が提示され、施設要件(表1)や患者要件(表2)が示されています。施設要件としては、アトピー性皮膚炎の診療ガイドラインを熟知し、本剤の十分な知識を有し、診断および治療に精通する医師がいることです。喘息等の他のアレルギー性疾患患者への投与では、そのアレルギー性疾患を診る医師と連携して併存疾患の管理を行う必要があります。喘息を合併している場合はアレルギー科あるいは呼吸器内科と連携し、喘息の治療も正しく継続する必要があります。また、アナフィラキシー等の使用上の注意に記載された事項に対しても適切な対応ができる体制が必要とされます。
 患者要件については、まずADの確定診断がついていることとありますが、紹介されて来た患者さんを精査した結果、悪性リンパ腫、疥癬、接触皮膚炎等の診断となることもあるので注意が必要だと思います。疾患活動性については、IGAスコア3以上、EASIスコア16以上または顔面の広範囲に強い炎症を伴う皮疹を有する場合、体表面積(BSA)に占める病変の割合が10%以上、のすべてを満たす必要があります。忙しい診療の中でこれらを評価するのは容易ではないと思いますが、EASIのスコアリングを行う際、何か工夫はありますか。

厚生労働省:抗IL-4受容体αサブユニット抗体製剤に係る最適使用推進ガイドラインの策定に伴う留意事項について
(保医発0417第5号 平成30年4月17日)より引用,改変

厚生労働省:抗IL-4受容体αサブユニット抗体製剤に係る最適使用推進ガイドラインの策定に伴う留意事項について
(保医発0417第5号 平成30年4月17日)より引用,改変

片岡:
EASIの各評価項目の数値を入力すれば自動的に総計が出るような仕組みを電子カルテ上に作成しているので、それほど時間をかけずにEASIスコアの評価をしています。
加藤:
BSAを測定する際に気を付けることはありますか。
片岡:
例えば頭頸部の場合、よく観察すると顔面や頸部だけでなく頭皮にも病変があることが多いので、見逃さないよう注意が必要です。頭皮の病変も含めると頭頸部中心の重症例でもBSA10%以上となることが多いです。痒疹結節についても、ADの痒疹の場合は周囲に紅斑を伴うことが多いので、紅斑部位を含めた病変範囲の評価をしています。
加藤:
投与継続に関しては、投与後16週で効果判定を行うという目安が示されています。また、ステロイド外用薬やタクロリムス軟膏との併用により6ヵ月程度の寛解維持が得られた場合、抗炎症外用薬と保湿外用薬が適切に使用されていることを確認した上で投与中止を検討するとされています。実際には寛解や投与中止時期をどのように考えていますか。
片岡:
寛解導入が十分でなかったことにより、炎症がそのまま遷延化していると考えられる患者さんをこれまで数多くみてきました。これに対し、徹底して寛解導入しその状態を維持すれば、相当な割合の患者さんの長期寛解維持を達成できることを私たちは実証してきました。デュピクセントが登場したことにより、アトピー性皮膚炎診療ガイドライン1)で示されている「症状がないか、あっても軽微で日常生活に支障がなく、薬物療法もあまり必要としない状態」を容易に実現できる時代に来ているといっても過言ではありません。
加藤:
早期に薬物療法を徹底し、厳密な寛解状態を長期に維持した後であれば、徐々に減薬や、将来的には薬物療法の中止を目指せる患者さんもいるということですね。
片岡:
その通りです。当院にはデュピクセントの臨床試験終了後に投与を中止し約10ヵ月が経過している患者さんがいます。デュピクセントの投与中止後、3名は局所的にプロアクティブまたはリアクティブ療法を行う程度の状態を維持し、臨床検査値も安定しています。臨床試験の投与期間は52週間でしたので、実臨床においても同じく1年間は治療を継続し、病勢を沈静化させることが1つの目安といえそうです。
秋山:
少なくとも1年間は正しい投与間隔でデュピクセントの投与を続けると、デュピクセント中止後も外用薬で維持できる患者さんがいるかもしれないということですね。

AD治療の展望

加藤:
今後のAD治療の展望についてお聞かせ下さい。
秋山:
デュピクセントの投与後に医師からすると皮膚症状の改善が認められないように見えても、患者さん自身は「爽快な気分だ」とおっしゃることがあります。幼児期から長年苦しんでいた患者さんにとっては、今まで感じたことのない快適さを得ることができ、大きな福音となっていると感じました。今後は有効性の高い患者像を見極めること、投与中止時期や方法についてデータを蓄積していくことが課題だと思います。
加藤:
中止後悪化した時の再投与による治療効果も検討していく必要がありますね。
片岡:
以前は、ADは治らない疾患だという認識で治療にあたっていた医師もいたと思いますが、現在では略治を目指せる疾患に近づいたと感じています。皮膚科医には、ADの治療目標と治療戦略の再設定が求められていると思います。
秋山:
従来のAD治療においては、「完全寛解を目指そう」と考えてはいても、現実的には「この患者さんの場合は難しい…」と思わざるを得ない場合もありました。しかしデュピクセントの登場によって、今まで諦めていた治療目標を本気で目指すことができる時代になりました。これは非常に意義深いことだと思います。
加藤:
薬物療法の選択肢が増え、治療に満足できていなかった患者さんが一人でも多く満足できるような実践を重ねていきたいです。本日はありがとうございました。
  • 参考文献
  • 1) 加藤則人ほか. 日皮会誌 2018; 128: 2431-2502.
  • 2) 中原剛士ほか. 日皮会誌 2018; 128: 2843-2855.
  • 3) Mann RK et al. J Hosp Med 2016; 11: 105-110.
  • 4) Zheng T et al. J Invest Dermatol 2009; 129: 742-751.
  • 5) Brandt EB et al. J Clin Cell Immunol 2011; 2: 110.
  • 6) Gandhi NA et al. Nat Rev Drug Discov 2016; 15: 35-50.
  • 7) Chen L et al. Clin Exp Immunol 2004; 138: 375-387.
  • 8) Noda S et al. J Allergy Clin Immunol 2015; 135: 324-336.
  • 9) Leung DYM et al. J Allergy Clin Immunol 2014; 134: 769-779.
  • 10) Howell MD et al. J Invest Dermatol 2008; 128: 2248-2258.
  • 11) Gittler JK et al. J Allergy Clin Immunol 2013; 131: 300-313.
  • 12) Danso MO et al. J Invest Dermatol 2014; 134: 1941-1950.
  • 13) Gittler JK et al. J Allergy Clin Immunol 2012; 130: 1344-1354.
  • 14) Kim BE et al. Clin Immunol 2008; 126: 332-337.
  • 15) 国際共同第Ⅲ相ステロイド外用薬併用療法試験[R668-AD-1224] (承認時評価資料)
  • 16) Blauvelt A et al. Lancet 2017; 389: 2287-2303
  • 17) Oetjen LK et al. Cell 2017; 171: 217-228.e13
  • 18) 厚生労働省:抗IL-4受容体αサブユニット抗体製剤に係る最適使用推進
    ガイドラインの策定に伴う留意事項について(保医発0417第5号 平成30年4月17日)

MAT-JP-2103453-1.0-04/2021

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