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アトピー性皮膚炎におけるデュピクセント®
臨床的有用性と適正使用に向けて Vol.2

アトピー性皮膚炎におけるデュピクセント®
臨床的有用性と適正使用に向けて Vol.2

アトピー性皮膚炎(Atopic Dermatitis:AD)の薬物治療は、ステロイド外用薬、タクロリムス軟膏、抗ヒスタミン薬及び保湿剤による治療が基本である。しかし、中等症以上の患者さんでは治療に難渋することが少なからずあり、本邦では約10年前からそのような症例に対してシクロスポリンが用いられてきたが、長期使用にはさまざまな課題もあり、新たな治療薬の登場が期待されてきた。
こうした中、2018年1月19日に「既存治療で効果不十分なアトピー性皮膚炎」を適応とする初めての生物学的製剤としてデュピクセント®(デュピルマブ[遺伝子組換え])が承認され、薬価収載を経て同年4月23日より臨床使用可能となった。
そこで今回、AD治療のエキスパートとして活躍されている3人の先生方に、デュピクセントの作用機序、有効性と安全性のエビデンスについて紹介いただくとともに、適正使用や新しい治療への期待についてディスカッションしていただいた。

  • 司会
    五十嵐 敦之 先生
    NTT東日本関東病院皮膚科部長
  • コメンテーター(五十音順)
    秀 道広 先生
    広島大学皮膚科教授
  • コメンテーター(五十音順)
    古江 増隆 先生
    九州大学皮膚科教授

AD治療の現状と課題

五十嵐:
乾癬治療では2010年の生物学的製剤の登場以来、治療選択肢が大幅に増えているのに対し、AD治療ではこの10年間、新たな治療薬が出てきていませんでした。特に中等症以上の患者さんは新しい治療に期待をしており、今回のデュピクセントの発売を待ち望んでいたことと思います。
古江:
デュピクセント登場以前のAD治療の満足度について、軽症、中等症、重症の患者さんをそれぞれ100例ずつ選び治療満足度をウェブで調査しました。「極めて満足」「とても満足」「満足」と回答したのは、軽症45%、中等症32%に対し、重症及び最重症ではわずか13%でした。また別の側面から見ると、軽症でも55%の患者さんがあまり治療に満足していないということになります。これは2017年のデータですが、2008年の調査でも結果はほとんど同じでした。
五十嵐:
10年間で治療満足度が変わってないのですか?
古江:
これは10年前から治療法が変化していないということを反映していると思います。
秀:
これまでの治療法のみではどうしても限界があり、患者さんも医師も長らく手詰まりを感じるところがありました。そのため、治療期間が長くなった患者さんは、あきらめの気持ちからかあまり症状を訴えなくなるようです。しかしこのデータは、実際は決して現状に満足なわけではなく、やはりつらいということを示していると思います。
五十嵐:
このデータを裏付けるように、患者さんから「新しい薬が出たんですよね?」と尋ねてくるほど積極的な患者さんも少なくありません。
秀:
私の印象では、新薬としては異例なほど、使ってみたいという患者さんが多いと感じています。

デュピクセントの臨床的有用性

五十嵐:
それではデュピクセントについて理解するために、まずADの病態についてご解説いただけますか。
秀:
近年の基礎研究の進展で、外来抗原によって免疫反応が誘導された後の仕組みが、次々と明らかになっています。ADにおいては、IL-4/IL-13の2型サイトカインがTARCなどの2型ケモカインの産生誘導やTh2細胞、好酸球の局所への動員を促し、さらにフィラグリンなどの表皮バリア機能に関連するタンパク質の発現抑制、アレルギー炎症に重要なTSLPの産生亢進、さらには慢性の痒み刺激など、ADの病態において極めて重要な役割を果たすことがわかってきました(図1)。したがって、このIL-4/IL-13を標的としたモノクローナル抗体であるデュピクセントは、ADの病態の本態部分に直接的にアプローチするという点で、治療効果が期待できる薬剤だと思います。

秀 道広先生ご提供

五十嵐:
続いて、デュピクセントのAD患者における有効性と安全性について紹介します。CHRONOS試験 1,2) は、18歳以上、病歴3年以上で、日本の分類でストロングクラス以上に相当するステロイド外用薬の投与で効果不十分、皮膚病変IGA(Investigator’s Global Assessment)スコア3以上、EASI(Eczema Area and Severity Index)スコア16以上、体表面積に占める皮膚病変の割合10%以上、週平均のそう痒NRS(Numerical Rating Scale)スコアが3以上といった、中等症から重症のAD患者を対象としています。デュピクセントを初回600mg、以降は300mg/2週投与群と300mg/週投与群(国内未承認)、そしてプラセボ群との3群間並行比較試験で検討がなされました。なお、原則としてステロイド外用薬と保湿外用剤を併用しており、実臨床に近い試験デザインとなっています。
 主要評価項目は、16週時においてEASIスコアがベースラインから75%以上改善した(EASI-75)患者の割合であり、デュピクセント300mg/2週投与群において68.9%、プラセボ群で23.2%でした。また、副次評価項目であるEASI-50(ベースラインから50%以上改善)、EASI-90(ベースラインから90%以上改善)ともにプラセボ群に比べデュピクセント群で有意に高い改善が得られました(図2)。EASIスコアの変化率を見ると、デュピクセント投与開始2〜4週で-50%を超え、16週では-80%となりました。その効果が52週まで維持されていることから、効果発現が早く長期にわたることが示されました(図3)。
 患者さんの効果の実感に大きく関わると思われるそう痒NRSスコアの変化率も、投与開始後2週時よりプラセボ群と比べ有意な低下を示し、52週にわたり維持されており(図4)、かゆみの改善が早いという印象があります。皮疹の改善を介したそう痒の改善のほかにも、間接的に痒みの誘発に関連するIL-31を抑制すること、さらにIL-4やIL-13の阻害が直接痒みを抑えるとの報告もあり3)、早期からのそう痒の改善が期待できるようです。
 先生方が実際に使用された感触はいかがでしょうか。

【目的】中等症から重症アトピー性皮膚炎の成人患者を対象に、デュピクセントとステロイド外用薬を併用した場合の長期有効性、長期安全性を評価する
【試験デザイン】国際共同、無作為化、プラセボ対照、並行群間試験
【対象】日本の分類でストロングクラス以上に相当するステロイド外用薬の投与で効果不十分な中等症から重症のアトピー性皮膚炎成人患者740例
【試験方法】最長35日のスクリーニング期間中にアトピー性皮膚炎に対する主な治療を中止し、無作為化までの7日間以上、1日2回の保湿剤の塗布を行った。デュピクセントを初回600mg、以降300mgを2週に1回皮下投与する群(300mg/2週群)、デュピクセントを初回600mg、以降300mgを週に1回皮下投与する群(300mg/週群)、プラセボを週に1回皮下投与する群(プラセボ群)に1:3:3で割り付け、すべての患者に日本の分類でストロングクラスのステロイド外用薬を併用して、52週間治療し、その後12週間追跡した。
【評価項目】主要評価項目:16週時点の①EASI-75達成率(EASIスコアがベースラインから75%以上改善した患者の割合)、IGA≦1達成率(IGAスコアが0又は1かつベースラインから2点以上減少を達成した患者の割合)
主要な副次評価項目:そう痒NRSの日内最大値の週平均(最大値は10)の以下の割合:ベースラインから16週時までの≧4点改善達成率、≧3点改善達成率
【解析計画】主要有効性解析は最大の解析対象集団(FAS)で行い、補助的な解析として治験実施計画書適合集団(PPS)でも行った。対象例数は、主要評価項目のプラセボとの差を十分な検出力で評価できるように設計した。主要評価項目は、無作為化に用いた層別因子(日本/その他の地域、及び疾患の重症度)で調整したCochran-Mantel-Haenszel検定を用いて解析した。本治験を中止した患者、救済治療が行われた患者、16週時にデータ欠測であった患者は、その時点でノンレスポンダーとして扱った。
有効性の副次評価項目の2値変数は主要評価項目と同様の方法で解析した。連続変数の評価項目は主要解析として多重代入(MI)法を用いて共分散分析(ANCOVA)モデルで解析した。救済治療後16週時までの患者の有効性データはまず欠測として取り扱い、次にMI法で補完した。主要な副次評価項目の解析では、serial gatekeeping法を用いて、2用法・用量に対する第一種の過誤を全体として0.05に制御した。各用法・用量内での各検定では、2つの主要評価項目がいずれも両側0.025の有意水準で有意であった場合、副次評価項目を事前に規定した順に階層検定手順に従って検定した。この方法で、直前の項目の解析において0.025の有意水準で統計的に有意であった場合に、次の副次評価項目について検定を行った。
【安全性】副作用(治験薬との因果関係が否定できない有害事象)はプラセボ群で29.2%(92/315例)、300mg/2週群および300mg/週群(国内未承認)を含むデュピクセント群で34.6%(147/425例)に発現した。主な副作用はプラセボ群でAD、注射部位反応等、デュピクセント群で注射部位反応、頭痛等であった。重篤な有害事象はプラセボ群で16例(蕁麻疹1例、AD1例等)、デュピクセント群で14例(AD2例、皮膚有棘細胞癌2例等)に発現した。投与中止に至った有害事象はプラセボ群で25例(AD15例、蕁麻疹1例等)、デュピクセント群で11例(注射部位反応2例、AD1例等)であった。

社内資料:国際共同第Ⅲ相ステロイド外用薬併用療法試験[R668-AD-1224] (承認時評価資料)
本試験はサノフィ株式会社及びRegeneron Pharmaceuticalsの資金提供により実施された。

社内資料:国際共同第Ⅲ相ステロイド外用薬併用療法試験[R668-AD-1224] (承認時評価資料)
本試験はサノフィ株式会社及びRegeneron Pharmaceuticalsの資金提供により実施された。

社内資料:国際共同第Ⅲ相ステロイド外用薬併用療法試験[R668-AD-1224] (承認時評価資料)
本試験はサノフィ株式会社及びRegeneron Pharmaceuticalsの資金提供により実施された。

古江:
当院に7年ほど通院している患者さんですが、全身に健常部位がみられないほどの皮疹面積がありました。デュピクセントによる治療を開始してからは、皮膚症状が軽快し、ステロイド外用薬の減量もできるようになりました。また、皮膚萎縮も改善し、肌の乾燥感もほとんどなくなったため、患者さんが非常に喜んでいらっしゃったのが印象的です。この試験結果にも納得しています。
秀:
約40%の患者さんがEASI-90を達成しているというのは驚きです。健康な皮膚には柔らかさやみずみずしさがありますが、デュピクセントはそれに近い状態の肌を取り戻せることを実感しています。これは今までの治療薬では感じたことのない感覚です。
五十嵐:
臨床試験および治験に参加した経験から、個人差はありますが、痒みにも即効性があると実感しています。また、デュピクセントにより完全寛解が得られた患者さんもいます。痒みが非常につらいとおっしゃっていたのですが、継続投与により痒みが完全になくなるとともに、肌質も含め保湿剤のみで良い状態を維持できるようになりました。
秀:
デュピクセントの登場により、このように満足のいく状態を得られる可能性が広がったように思います。

デュピクセントの安全性

五十嵐:
続いて、デュピクセントの安全性についてご説明いたします。CHRONOS試験における副作用発現率は、プラセボ+ステロイド外用薬群の29.2%(92/315例)、300mg/2週群および300mg/週群を含むデュピクセント群で34.6%(147/425例)でした。デュピクセント群の主な副作用は注射部位反応、頭痛、アレルギー性結膜炎等でした。また、重篤な有害事象はプラセボ群で16例(蕁麻疹1例、AD1例等)、デュピクセント群で14例(皮膚有棘細胞癌2例、AD2例等)に認められました。投与中止に至った有害事象はプラセボ群で25例(AD15例等)、デュピクセント群で11例(注射部位反応2例、AD1例等)でした。一般的な副作用への注意は必要なものの、乾癬に対する生物学的製剤に見られるような感染症については懸念が少ないのではないかと考えられます。なお、注目すべき副作用としてアレルギー性結膜炎が挙げられます。詳しい原因は不明のようですが、アレルギー性結膜炎のほとんどは軽症から中等症で、ステロイド点眼薬などで軽快しています。場合によっては眼科との連携も必要になってくるでしょう。
古江:
IL-4とIL-13を阻害した結果、ほとんど副作用が出なかったということは、生体におけるIL-4、IL-13は、外来抗原に対して反応する外向きのサイトカインであることを示唆しているのだと思います。
秀:
ADの皮膚には、痒みや落屑などもさることながら易感染性という側面があり、水イボ(伝染性軟属腫)やカポジ水痘様発疹症などの無視できない重篤な感染症が好発します。これらは、皮膚の生理的な働きが低下しているために感染しやすくなるということです。しかし、デュピクセントの治療によって、皮膚の炎症を鎮静化させることで、皮膚の本来持っている生体防御機能が強化される、つまり、皮膚の自然免疫力が高まるということが考えられます。したがって、他の生物学的製剤で見られるような、生体本来の免疫力が抑制されるのではないかという心配は杞憂だと思います。

デュピクセントの適正使用に向けて(適応患者と疾患活動性評価)

五十嵐:
デュピクセントの使用にあたっては、厚生労働省から最適使用推進ガイドライン 4) が公表されています。使用する施設については、まずADの診断および治療に精通している医師が責任者として配置されていることが求められています(表1)。
 加えて、アナフィラキシー等に関して適切な処置ができる体制、つまり当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携することが求められます。そのほか喘息などのアレルギー性疾患合併患者さんを念頭に連携体制が整っていることも求められています。アトピー性皮膚炎を対象とした海外臨床試験において、喘息を合併しているアトピー性皮膚炎患者1例で本剤の最終投与から約2ヵ月後に喘息の悪化による死亡例が報告されました。当患者は観察期間を含む試験期間中に、喘息の治療薬が投与されていなかったようです。デュピクセント投与中に喘息の症状が変化する可能性もありますので、あらかじめデュピクセントを開始する前に、喘息有無の確認および喘息を合併している場合には主治医とその治療内容を確認しておくことが大事です。まずは患者さんの自己判断で喘息の治療をやめてしまうことのないよう、十分説明することが必要です。
 そして『患者要件』ですが、ADの診断が確定していることに加えて、ステロイド外用薬(ストロングクラス以上)またはタクロリムス軟膏による適切な治療を直近の6ヵ月以上行っていることと記載されています(表2)。そして抗炎症外用薬による治療で十分な効果が得られず、しかも一定以上の疾患活動性を有するAD患者が対象になります。
 『疾患活動性』に関しては3つの項目があり、IGAスコア3以上、EASIスコア16以上または顔面の広範囲に強い炎症を伴う皮疹を有する場合(目安として頭頸部のEASIスコア≧2.4)、体表面積に占める病変の割合が10%以上という項目のすべてを満たす必要があります。ただし、例えば顔面の炎症が非常に強く体幹・四肢の炎症がそれほど重症でない場合、頭頸部EASIスコアが2.4以上であればデュピクセントの対象となります。難しいのは痒疹結節主体の症例ですが、どのように病変面積をとらえておりますでしょうか。

厚生労働省:抗IL-4受容体αサブユニット抗体製剤に係る最適使用推進ガイドラインの策定に伴う留意事項について
(保医発0417 第5号 平成30年4月17日)より引用,改変

厚生労働省:抗IL-4受容体αサブユニット抗体製剤に係る最適使用推進ガイドラインの策定に伴う留意事項について
(保医発0417 第5号 平成30年4月17日)より引用,改変

秀:
AD症例における痒疹結節の境界は明確ではありませんので、どこまでを病変面積とするかは難しいところです。個人的には、痒疹結節主体の場合はステロイドを塗るべき皮疹の面積を病変面積としてとらえればよいと思います。

デュピクセントの投与の継続にあたって

五十嵐:
続いて、デュピクセントをいつまで投与するかということについてですが、ガイドラインでは投与開始16週後までに治療反応が得られない場合には中止するとされています。そして、寛解の維持が6ヵ月程度得られれば、抗炎症外用薬や外用保湿薬が適切に使用されていることを確認したうえで、一時中止等を検討することとされています。
古江:
約6ヵ月間の寛解維持が得られた場合に治療継続か否かを見極めるということですが、効果の現れ方に差はあるものの、全く効果が認められない患者さんはいない印象です。
秀:
それは重要ですね。
五十嵐:
ガイドラインには「本剤投与中は定期的に効果の確認を行うこと」ということも書かれています。この定期的な効果の確認については、日常臨床で患者さんに対し、「今日はよくないね。ひっ搔いているね」、「だいぶ首周りの症状が良くなりましたね」など、皮膚症状、痒み、QOLなどを総合的に診察した印象を指標にするとよいと考えます。
古江:
患者さん自身の評価も大切ですね。
秀:
そのとおりだと思います。デュピクセントの臨床試験においては、有効性の評価終了後1年以上デュピクセントによる治療を継続することができましたが、その期間が終了して使用を中断しても半年以上寛解状態を維持できている例があります。一方、デュピクセントの治療開始から4週、16週時点で中止した患者さんは症状が再燃したことを考えると、寛解状態となってからもデュピクセントの治療を長期継続したことに意味があるものと思われます。ADの治療においては、良好な状態をできるだけ長く維持することが重要と考えられていますが、その意味でデュピクセントも長期継続したほうがよいと思います。ただ、その期間がどの程度なのかといったことについては、これからの臨床研究や実臨床における経験の蓄積を待たねばなりません。
古江:
比較的若い患者さんは、忙しくて2週に1回の来院が難しいこともあり、投与間隔が空いてしまう心配もあります。
秀:
あまり投与間隔を空けると、中和抗体が誘導されるのではないかという問題ですね。それに関してはまだ検討がなされていません。現段階で言えることは、それぞれの患者さんごとに丁寧に診察し、適切な治療を長期間継続することが大切だということです。
五十嵐:
AD治療では寛解導入することが目標となりますが、寛解をどのように定義すべきでしょうか。
秀:
『アトピー性皮膚炎診療ガイドライン2016年版 5) 』には、「治療の目標は、症状がないか、あっても軽微で、日常生活に支障がなく、薬物療法もあまり必要としない状態に到達し、その状態を維持することである」とあります。これは素晴らしい治療目標だと思います。
 もちろん症状が全くないのが良いのですが、あっても軽微な炎症のみで対処すれば比較的簡単に鎮静化し、それが器質的な変化につながらないという状態が理想です。デュピクセントを継続している患者さんの場合、皮疹が再燃しても少し治療するとすぐに症状が改善する印象です。つまり、デュピクセントによって、まさしくガイドラインの治療目標を達成し得ると私は感じています。

デュピクセントの治療満足度の評価について

古江:
デュピクセントの登場によって、治療満足度の向上も期待できそうですね。こうした治療効果、治療満足度の評価にあたっては、患者さんが自ら行う評価が中心になると思います。臨床試験でもよく使われる「POEM(Patient-Oriented Eczema Measure)」は重症度とも相関する患者報告アウトカムに基づく評価方法ですが 6) 、サノフィ社のAD患者さん向けスマートフォンアプリ「&」内には、患者さん自身がPOEMを記録できる機能があります(図5)。また、このアプリには、患者さん自身の痒みの強さや皮膚症状の範囲を記録する機能もありますので、診察時に「今日のPOEMは何点、皮膚症状はこの程度です」というように言っていただければ、診療もスムーズですし、治療効果も適切に評価できるのではないかと考えています。
五十嵐:
カレンダー形式で日々の入力結果を記録できるのですね。
古江:
写真も残せますので、症状がどのように変化したかも非常にわかりやすくなっています。
秀:
紙に記入するものは資料の整理や保管が大変でしたが、その点で、このアプリは使い勝手がよいと思います。

AD治療の展望

五十嵐:
これまで討議してきたように、デュピクセントの登場により、AD治療の選択肢は広がり、なかなか症状が改善しなかった患者さんがデュピクセントを使うことによって、症状が改善し、さらにQOLにも影響が出ていることを実感できるようになってきました。最後にAD治療の今後の展望についてお聞かせください。
古江:
治療に難渋していた患者さんが、デュピクセントによる治療を開始して皮疹が半分程度になったのを目にして、とてもうれしい気持ちになりました。また、痒みが治まったという話もよく聞きますので、今までの治療とは雲泥の差と言わざるを得ません。患者さんからはとても感謝されますし、医療従事者と患者さんとのコミュニケーションはますます高まるのではないかと思います。AD患者さんの治療満足度が上がることを期待しています。
秀:
とても強力な治療選択肢が出てきたということで、大変嬉しく思います。一方でADは複合的な疾患で、さまざまな背景があって発症し、増悪します。したがって、これまで同様、増悪要因を患者さんに説明したうえで、生活習慣の改善や保湿剤の塗布などの努力を続けていただきながらデュピクセントの力も借りる、というのが目指すべき治療のあり方のように思います。
五十嵐:
AD治療の根幹である標準的なスキンケアを忘れずに、デュピクセントの治療を行っていくことが大切ですね。ここまでADを取り巻く現状、デュピクセントの作用機序、臨床成績・安全性ならびに適正使用など、多岐にわたり討議いただき、今後のAD治療の目指すところが見えてきたように思います。本日はありがとうございました。
  • 参考文献
  • 1) 国際共同第Ⅲ相ステロイド外用薬併用療法試験[R668-AD-1224] (承認時評価資料)
  • 2) Blauvelt A et al. Lancet 2017; 389: 2287-2303.
  • 3) Oetjen LK et al. Cell 2017; 171: 217-228.
  • 4) 厚生労働省:抗IL-4受容体αサブユニット抗体製剤に係る最適使用推進ガイドラインの策定に伴う留意事項について(保医発0417 第5号 平成30年4月17日)
  • 5) 加藤則人ほか:日皮会誌 2016; 126: 121-155.
  • 6) 厚生労働科学研究費補助金 免疫アレルギー疾患等予防・治療研究事業 「アレルギー疾患の全国全年齢有症率および治療ガイドライン普及効果等疫学調査に基づく発症要因・医療体制評価に関する研究」平成22年度総括・分担研究報告書

MAT-JP-2103451-1.0-04/2021

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