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製品関連のよくあるご質問と回答

製剤

  • Q
  • 貯法は?

A.

室温保存

※引用文献:
1)カプレルサ IF:Ⅹ.管理的事項に関する項目「3.貯法・保存条件」を参照

治療

  • Q
  • 効能又は効果は?

A.

根治切除不能な甲状腺随様癌

<解説>
切除不能な局所進行又は転移性甲状腺随様癌患者を対象に実施された本剤の海外第III相試験(D4200C00058)で、本剤の無増悪生存期間(PFS)は、プラセボ投与群と比較して、統計学的に優位な改善が認められた。また、国内第Ⅰ/II 相試験(D4200C00098)では、切除不能な局所進行又は転移性甲状腺随様癌患者において、本剤で38.5%(5/13例)の客観的奏効率(ORR)が認められた。

※引用文献:
1)カプレルサ IF:Ⅴ.治療に関する項目「1.効能又は効果」を参照
  • Q
  • 用法・用量は?

A.

通常、成人にはバンデタニブとして1回300mgを1日1回、経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

<用法・用量に関連する使用上の注意>
(1)副作用により本剤を減量、休薬又は中止する場合には、副作用の症状、重症度に応じて以下の基準を考慮すること。

01

(2)本剤を減量する場合には、1日1回200mgに減量し、その後必要であれば100mgに減量すること。
(3)腎機能障害患者では、本剤の血中濃度が上昇することが報告されているため、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。
(4)本剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

<解説>
(1)(2)国内外の臨床試験において、CTCAEグレード3又は4の有害事象が認められた患者、及びQT間隔延長がみられた患者では、本剤を休薬、中止又は本剤の用量を200mgに減量(既に200mgに減量されている場合は100mgに減量)することにより、これらの副作用が管理可能であったことから設定した。
(3)腎機能障害患者では、本剤の血中濃度が上昇することが報告されている。一般に薬剤の血中濃度の上昇により、副作用があらわれやすくなるため、腎機能障害患者に対しては本剤を減量することを検討するとともに、患者の状態をより慎重に観察する必要があることから設定した。 国内第Ⅰ/Ⅱ相試験(D4200C00098)の開始用量は、腎機能が正常な患者又は軽度腎機能障害患者では1日1回300mg、中等度腎機能障害患者では1日1回200mgと設定した。また、重度腎機能障害患者については海外第Ⅲ相試験(D4200C00058)及び国内第Ⅰ/Ⅱ相試験に組み入れなかったことから、有効性及び安全性は確立していない。
(4)本剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立しておらず、推奨できないため設定した。


※引用文献:
1)カプレルサ IF:Ⅴ.治療に関する項目「2.用法及び用量」を参照

安定性

  • Q
  • 製剤の各種条件下における安定性は?

A.

02
※引用文献:
1)カプレルサ IF:Ⅳ.製剤に関する項目「4.製剤の各種条件下における安定性」を参照

安全性

  • Q
  • 警告内容とその理由は?

A.

1. 本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に本剤の有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

<解説>
重大な副作用等の発現に際して、他の医療機関への搬送要否の判断を含め、迅速な臨床検査の実施等による的確な診断及び適切な対応が可能な医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与を行うことが適切と考え、本項を設定した。
本剤を安全に使用するため、インフォームドコンセントや情報提供の徹底が必要であること、また、より適切な管理の下で使用する必要があるため、本項を設定し、注意喚起を行うこととした。


2. 間質性肺疾患があらわれ、死亡に至った症例が報告されているので、初期症状(息切れ、呼吸困難、咳嗽、疲労等)の確認、胸部画像検査の実施等、観察を十分に行うこと。異常が認められた場合には本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。

<解説>
国内第Ⅰ/Ⅱ相試験(D4200C00098)において本剤との関連性を否定できない間質性肺疾患が報告されている。また、肺癌患者注)に対して実施した臨床試験において、間質性肺疾患による死亡例が報告されている。そのため、息切れ、呼吸困難、咳嗽、疲労及び発熱等の初期症状の観察及び胸部画像検査(X線検査及びCT検査等)等の実施等を十分に行うことで、間質性肺疾患が早期に診断されるよう本項を設定した。初期症状を早期に把握するため、これらの初期症状があらわれた場合には、速やかに連絡するよう患者に説明すること。また、必要に応じ、呼吸器科専門医に相談を行うこと。
注)本剤の承認効能・効果は根治切除不能な甲状腺髄様癌である。


3. QT間隔延長があらわれることがあるので、定期的な心電図検査及び電解質検査の実施等、患者の状態を十分に観察すること。また、QT間隔延長を起こすことが知られている薬剤と併用する場合には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ使用すること。

<解説>
国内外の臨床試験において本剤との関連性を否定できないQT間隔延長が報告されている。また、海外の市販後においては、本剤との関連性を否定できないTorsade de pointesが発生し、死亡した症例が報告されている。
QT間隔延長は重篤な不整脈に至るおそれがあり、本剤投与後は心電図検査及び電解質検査を実施し、早期に異常を把握する必要があることから本項を設定した。また、QT間隔延長を起こすことが知られている薬剤と併用する場合は、両薬剤の併用によりQT間隔延長を発症する可能性が高くなるため、本剤投与の有益性を十分考慮し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ使用すること。
QT間隔延長を起こすことが知られている薬剤については、『カプレルサ錠 適正使用ガイド』を参照すること。

※引用文献:
1)カプレルサ IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目「1.警告内容とその理由」を参照
  • Q
  • 禁忌内容とその理由は?

A.

1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

<解説>
医薬品の一般的注意事項として設定した。本剤の成分に対し過敏症の既往のある患者に本剤を投与した場合、過敏症が発現する可能性が高いと考えられる。本剤には以下の成分が含まれているので、本剤の投与に際しては、問診等を行い、これらの成分に対し過敏症の既往のある患者には、本剤を投与しないこと。
主成分:バンデタニブ
添加物:リン酸水素カルシウム水和物、結晶セルロース、クロスポビドン、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、マクロゴール300、酸化チタン

2. 先天性QT延長症候群のある患者[QT間隔延長が増悪するおそれがある。]


<解説>
本剤投与後にQT間隔延長が報告されている。「QT間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者」は、Torsade de pointesの発現やQT間隔延長をより重篤化するおそれがあるため「慎重投与」の項に設定しているが、先天性QT延長症候群のある患者においては、より致命的な転帰に至る可能性があることから、禁忌に設定した。

3. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人

<解説>
ラットで胚・胎児毒性及び催奇形性が報告されている。また妊婦における使用経験がなく、安全性が確立されていないことから、禁忌に設定した。


※引用文献:
1)カプレルサ IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目「2.禁忌内容とその理由(原則禁忌を含む)」を参照
  • Q
  • 慎重投与内容とその理由は?

A.

(1)間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者[間質性肺疾患が増悪又は発現するおそれがある。]

<解説>
本剤投与により間質性肺疾患が発現するおそれがある。間質性肺疾患を合併する患者に投与した場合、本剤投与により間質性肺疾患が重症化するおそれがあることから本項を設定した。一般に、既存の肺病変(とくに間質性肺炎)は間質性肺疾患のリスク因子と言われている(日本呼吸器学会 薬剤性肺障害の診断・治療の手引き)。間質性肺疾患を合併する患者又はその既往歴のある患者へ本剤を投与する際には、間質性肺疾患の初期症状の確認と定期的な胸部画像検査を実施し、間質性肺疾患の発現及び増悪に十分留意すること。

(2)QT間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者[QT間隔延長が起こるおそれがある。]

<解説>
本剤投与によりQT間隔延長が発現するおそれがある。QT間隔延長のおそれのある患者又はその既往歴のある患者では、Torsade de pointesの発現やQT間隔延長をより重篤化するおそれがあることから本項を設定した。

(3)心不全症状のある患者又はその既往歴のある患者[症状が増悪するおそれがある。]

<解説>
本剤投与により心不全が発現するおそれがある。心不全症状を合併する患者又はその既往歴のある患者への投与は、心不全等を悪化させ、死亡につながる危険因子になる可能性があると考えられることから、注意喚起のため本項を設定した。

(4)高血圧症の患者[高血圧が増悪するおそれがある。]

<解説>
本剤投与により高血圧や高血圧クリーゼが発現するおそれがある。高血圧症を合併する患者への投与は、高血圧を増悪させるおそれがあることから、注意喚起のため本項を設定した。

(5)腎機能障害のある患者[本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。]

<解説>
本剤の血中濃度に対する腎機能の影響を検討した海外薬物動態試験(D4200C00022)において、軽度(クレアチニンクリアランス[CrCL]:50mL/min以上80mL/min以下)、中等度(CrCL:30mL/min以上50mL/min未満)及び重度腎機能障害者(CrCL:30mL/min未満)では、腎機能が正常な健康被験者(CrCL:80mL/min超)に比べ、バンデタニブの曝露量はそれぞれ43%(軽度)、58%(中等度)及び74%(重度)高い値を示した。腎機能障害患者では本剤の血中濃度が高くなることから、本剤の開始用量の減量を検討すること。

※引用文献:
1)カプレルサ IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目「5.慎重投与内容とその理由」を参照
  • Q
  • 重要な基本的注意とその理由及び処置方法は?

A.

(1)間質性肺疾患があらわれることがあるので、初期症状(息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等)の確認、定期的な胸部画像検査の実施等、患者の状態を十分に観察すること。また、必要に応じて動脈血酸素分圧(PaO2)、動脈血酸素飽和度(SpO2)、肺胞気動脈血酸素分圧較差(A-aDO2)、肺拡散能力(DLco)等の検査を行うこと。

<解説>
本剤投与により間質性肺疾患が発現するおそれがあり、肺癌患者注)に対して実施した臨床試験においては、間質性肺疾患による死亡例が報告されている。本剤投与後は間質性肺疾患の発現に十分留意する必要があることから本項を設定した。
副作用の発現と重症化を最小限に留めるため、定期的に胸部画像検査(X線検査、CT検査等)を行い、必要に応じて動脈血酸素分圧(PaO2)、動脈血酸素飽和度(SpO2)、肺胞気動脈血酸素分圧較差(A-aDO2)、肺拡散能力(DLco)等の検査を実施し、早期の診断と治療に努めること。間質性肺疾患が疑われる場合には、『カプレルサ錠 適正使用ガイド』を参照の上、適切な処置及び治療を行うこと。
注)本剤の承認効能・効果は根治切除不能な甲状腺髄様癌である。

(2)QT間隔延長があらわれることがあるので、投与開始前及び投与中は定期的に心電図検査及び電解質検査(カリウム、マグネシウム、カルシウム等)を行い、患者の状態を十分に観察すること。また、必要に応じて電解質を補正するとともに、QT間隔延長、不整脈等があらわれた場合には、本剤の休薬、減量又は中止等の適切な処置を行うこと。

<解説>
本剤投与によりQT間隔延長が発現するおそれがある。QT間隔延長の発現及び重篤化を防ぐため、定期的に心電図検査、血中電解質(カリウム、マグネシウム、カルシウム等)を測定する必要があることから本項を設定した。
QT間隔延長、不整脈等があらわれた場合には、本剤の休薬、減量、投与中止等の適切な処置を行うこと。対処方法については、『カプレルサ錠 適正使用ガイド』を参照すること。

(3)不整脈、心不全等の重篤な心障害があらわれることがあるので、投与開始前及び投与中はこれらの症状の発現状況・重篤度等に応じて適宜心機能検査(心エコー等)を行い、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には、本剤の休薬、減量又は中止等の適切な処置を行うこと。

<解説>
本剤投与により不整脈、心不全等の重篤な心障害があらわれるおそれがある。本剤の投与に際しては、適宜、心エコー等の心機能検査を行い、患者の状態を注意深く観察する必要があることから本項を設定した。
異常が認められた場合には、本剤の休薬、減量、投与中止等の適切な処置を行うこと。
(4)血圧の上昇があらわれることがあるので、投与開始前及び投与中は定期的に血圧測定を行い、患者の状態を十分に観察すること。また、必要に応じて降圧剤の投与等を行うとともに、重症、持続性又は通常の降圧治療でコントロールできない高血圧があらわれた場合には本剤の休薬を行うこと。
<解説>
本剤投与により高血圧、血圧上昇があらわれるおそれがある。本剤投与中は定期的に血圧測定を行い、患者の状態を十分に観察する必要があることから本項を設定した。高血圧があらわれた場合には、必要に応じて、降圧剤の投与や本剤投与の中止など適切な処置を行うこと。

(5)AST(GOT)、ALT(GPT)、ビリルビン等の上昇を伴う肝障害があらわれることがあるので、投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には、本剤の休薬、減量又は中止等の適切な処置を行うこと。

<解説>
本剤投与によりAST上昇、ALT上昇等を含む肝障害が発現するおそれがあるため、投与中は定期的に肝機能検査を行う必要があることから本項を設定した。

(6)手足症候群、中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)、皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)、多形紅斑等の皮膚障害があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。また、必要に応じて皮膚科を受診するよう、患者に指導すること。

<解説>
本剤投与により手足症候群、中毒性表皮壊死融解症(TEN)、皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)、多形紅斑等の皮膚障害があらわれるおそれがあるため、本剤投与中は患者の状態を十分に観察する必要があることから本項を設定した。異常が認められた場合には、本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。また、必要に応じて皮膚科を受診するよう、患者に十分指導を行うこと。

(7)創傷治癒を遅らせる可能性があるので、外科的処置が予定されている場合には、外科的処置の前に本剤の投与を中断すること。外科的処置後の投与再開は、患者の状態に応じて判断すること。

<解説>
臨床試験において創し開又は創離開の報告はなかったが、マウスを用いた非臨床試験結果において本剤が創傷治癒を遅延させる可能性が示唆されたことから、注意喚起のため本項を設定した。外科的処置後の本剤の投与再開については、患者の状態に応じて判断すること。

(8)霧視等の重篤な眼障害があらわれることがあるので、投与中は定期的に眼の異常の有無を確認すること。異常が認められた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。
<解説>
本剤投与により霧視等の重篤な眼障害があらわれるおそれがあるため、投与中は定期的に眼の異常の有無を確認する必要があることから本項を設定した。異常が認められた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者に対して指導を行うこと。

(9)疲労、霧視等があらわれることがあるので、自動車の運転等、危険を伴う機械の操作に従事する際には注意するよう患者に十分に説明すること。

<解説>
本剤投与により疲労、霧視等があらわれるおそれがある。自動車の運転や機械の操作に従事している患者に投与するときは注意する必要があることから、本項を設定した。本剤の投与に際しては、該当する患者に対して十分に説明を行うこと。

(10)本剤を投与する際は、定期的に血清カルシウム濃度を測定すること。

<解説>
本剤投与により低カルシウム血症があらわれるおそれがある。本剤投与後は定期的に血清カルシウム濃度を測定する必要があることから本項を設定した。カルシウム値の低下を認めた場合にはカルシウム剤やビタミンD製剤の投与等の適切な処置を行うこと。また、カルシウム値の回復がみられない場合には、本剤の休薬・減量・投与中止等の処置を検討すること。

(11)本剤を投与する際は、定期的に甲状腺刺激ホルモン濃度を測定すること。

<解説>
海外第Ⅲ相試験(D4200C00058)において、甲状腺機能低下症(いずれもCTCAEグレード1又は2)がプラセボ群と比較して多く報告されたため、定期的に甲状腺刺激ホルモン濃度を測定する必要があることから本項を設定した。

03

04

※引用文献:
1)カプレルサ IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目「6.重要な基本的注意とその理由及び処置方法」を参照
  • Q
  • 相互作用は?

A.

本剤はCYP3A4の基質となる。また、本剤は有機カチオントランスポーター2(OCT2)及びP-糖蛋白を阻害することが示されている。

<解説>
本剤の代謝にCYP3A4が関与することがin vitro試験において示されている。また、in vitro試験及び臨床試験において本剤は有機カチオントランスポーター2(OCT2)及びP-糖蛋白を阻害することが示されたことから、相互作用の項の冒頭に記載した。

(1) 併用禁忌とその理由
該当しない

(2) 併用注意とその理由

05

<解説>
QT間隔を延長させるおそれのある薬剤同士の併用となるため相加的に作用が増強し、重篤な副作用を引き起こすおそれがある。これらの薬剤と併用する際には、QT間隔延長、心室性不整脈(Torsade de pointesを含む)等の発現に特に注意し、十分に観察等を実施すること。

06

<解説>
バンデタニブの代謝にはCYP3A4が関与している。健康被験者を対象にした海外臨床薬理試験(D4200C00026)において、強力なCYP3A4誘導剤であるリファンピシンと併用した場合、バンデタニブのAUC(0-504)は単独投与時に比べ、40%減少がみられた。強力なCYP3A4誘導剤との併用は、バンデタニブの有効性を低下させるおそれがあるため、併用する際には十分注意して投与すること。

07

08

<解説>
バンデタニブは、クレアチニンの腎排泄に関わるトランスポーターであるOCT2(有機カチオントランスポーター2)を阻害することが示されている。健康被験者(OCT2野生型遺伝子)を対象にした海外薬物動態試験(D4200C00102)において、バンデタニブとメトホルミン(OCT2の基質)を併用したとき、メトホルミンのAUC及びCmaxはそれぞれ74%及び50%増加し、メトホルミンの腎クリアランスは52%減少した。本結果からバンデタニブはメトホルミンの曝露量を増加させることが示された。本剤をOCT2の基質と併用する場合には、注意して投与すること。

09

10

<解説>
本剤は、P-糖蛋白を阻害することが示されている。健康被験者を対象にした海外薬物動態試験(D4200C00100)において、バンデタニブとジゴキシン(P-糖蛋白の基質)を併用時、ジゴキシンのAUC(0-t)及びCmaxはそれぞれ23%及び29%増加した。本結果からバンデタニブはジゴキシンの曝露量を増加させることが示された。本剤をP-糖蛋白の基質と併用する場合には、注意して投与すること。

11

※引用文献:
1)カプレルサ IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目「7.相互作用」を参照
  • Q
  • 副作用の概要は?

A.

根治切除不能な甲状腺髄様癌患者を対象とした国内第Ⅰ/Ⅱ相試験において、本剤が投与された14例全例(100%)に副作用が認められた。主な副作用は、皮膚症状(発疹、ざ瘡、皮膚乾燥、皮膚炎、そう痒症等)10例(71.4%)、下痢10例(71.4%)、高血圧9例(64.3%)、角膜混濁6例(42.9%)、疲労6例(42.9%)等であった。(承認時)
根治切除不能な甲状腺髄様癌患者を対象とした海外Ⅲ相試験において、本剤が投与された231例中222例(96.1%)に副作用が認められた。主な副作用は、皮膚症状(発疹、ざ瘡、皮膚乾燥、皮膚炎、そう痒症等)191例(82.7%)、下痢108例(46.8%)、高血圧61例(26.4%)、悪心54例(23.4%)、疲労43例(18.6%)等であった。(承認時)
副作用の頻度については、根治切除不能な甲状腺髄様癌患者を対象とした国内第Ⅰ/Ⅱ相試験及び海外第Ⅲ相試験の本剤群の集計に基づき記載した。また、当該試験で認められていない副作用については頻度不明とした。

<解説>
国内第Ⅰ/Ⅱ相試験(D4200C00098)及び海外第Ⅲ相試験(D4200C00058)において、本剤を投与した安全性解析対象例245例中(うち日本人患者14例)236例に認められた副作用を示す。副作用とその対策については、『カプレルサ錠 適正使用ガイド』を参照すること。項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧については『インタビューフォーム Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目 8.副作用 (4)項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧』を参照すること。

※引用文献:
1)カプレルサ IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目「8.副作用」を参照

2018年2月作成
GZJP.CAPR.18.01.0009