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製品関連のよくあるご質問と回答

製剤

  • Q
  • 無包装状態の安定性は?

A.

製剤の苛酷試験における安定性データ1)を参考にして下さい。
温度
50℃(遮光気密容器):1,3ヵ月後、性状、純度試験(類縁物質)、溶出性、定量法に変化なし
湿度
25℃、80%RH(遮光容器(開放)):1,3ヵ月後、性状、純度試験(類縁物質)、溶出性、定量法に変化なし

25℃、D65光源(ガラスシャーレ):120万lx・hr、性状、純度試験(類縁物質)、溶出性、定量法に変化なし

※引用文献:
1)アプルウェイ錠20mg IF:Ⅳ.製剤に関する項目
  • Q
  • 貯法は?

A.

室温保存

※引用文献:
1)アプルウェイ錠20mg IF:Ⅹ.管理的事項に関する項目

安全性

  • Q
  • 禁忌とその理由は?

A.

<2.禁忌(次の患者には投与しないこと)>
2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
2.2 重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡の患者[輸液、インスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない。]
2.3 重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者[インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない。]

<解説>
2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往のある患者に本剤を投与した場合、過敏症を起こす可能性が高い。本剤の臨床試験では、重篤な過敏症の報告はないが、一般的な注意事項として設定した。
2.2 細胞内外の脱水、ケトーシス、電解質喪失、高血糖等の急性代謝失調の状態にあるため、輸液及び/又はインスリンによる速やかな高血糖の是正が必須であり、本剤の投与は適さないため設定した。
2.3 インスリン注射による血糖管理が望まれ、本剤の投与は適さないため設定した。

※引用文献:
1)アプルウェイ錠20mg IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目
  • Q
  • 飲み忘れた時の対応は?

A.

飲み忘れた場合はけっして2日分を一度に飲まないこと。気がついた時に、できるだけ早く飲み忘れた(1日分)を飲むこと。ただし、次の飲む時間が近い場合は次の時に1日分を飲む様にする。

※引用文献:
1)アプルウェイ錠20mgくすりのしおり (2019年8月改訂)

特定の背景を有する患者

  • Q
  • 腎機能障害患者に投与するときの注意は?

A.

<5.効能又は効果に関連する注意>
5.3 重度の腎機能障害のある患者又は透析中の末期腎不全患者では本剤の効果が期待できないため、投与しないこと。[「8.重要な基本的注意」の項8.3、「9.特定の背景を有する患者に関する注意」の項9.2.1、「16.薬物動態」の項16.6.1参照]
5.4 中等度の腎機能障害のある患者では本剤の効果が十分に得られない可能性があるので投与の必要性を慎重に判断すること。[「8.重要な基本的注意」の項8.3、「9.特定の背景を有する患者に関する注意」の項9.2.2、「16.薬物動態」の項16.6.1及び「17.臨床成績」の項17.1.3参照]

<解説>
5.3 本剤は腎糸球体で濾過されたグルコースの再吸収を阻害し、尿中への排泄を促進することにより効果を発現するため、重度の腎機能障害のある患者又は透析を要する程度の末期腎不全患者では、本剤の効果が期待できないと考えられるため設定した。
5.4 国内の臨床試験において、中等度腎機能障害患者(30≦eGFR<60mL/min/1.73m2)のHbA1c の減少幅、腎機能正常患者に比べて小さかったことから設定した。

※引用文献:
1)アプルウェイ錠20mg IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目
  • Q
  • 小児への投与は?

A.

<9.特定の背景を有する患者に関する注意>
9.7 小児等
・小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

<解説>
9.7 低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児における使用経験がなく、安全性が確立していないことから設定した。

※引用文献:
1)アプルウェイ錠20mg IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目
  • Q
  • 高齢者への投与は?

A.

高齢者は、脱水を起こしやすく、また、脱水症状(口渇等)の認知が遅れるおそれがある。

<9.特定の背景を有する患者に関する注意>
9.1.3 脱水を起こしやすい以下の患者
・高齢者[「8.重要な基本的注意」の項8.5、「11.副作用」の項11.1.3参照]
9.8 高齢者
・脱水症状(口渇等)の認知が遅れるおそれがある。[「8.重要な基本的注意」の項8.5、「11.副作用」の項11.1.3参照]

<解説>
9.1.3 2015年1月9日付厚生労働省医薬食品局安全対策課長通知 薬食安発0109第2号に基づく。市販後において本剤投与後に重篤な脱水及び脱水に関連した重篤な副作用が報告されたことより追記した。本剤は尿中グルコース排泄を促進するため、浸透圧利尿作用により尿量が増加し、体液量減少による脱水を起こすおそれがあることから設定した。
9.8 本剤は尿量を増加させることから、水分補給が適切に行われない場合には、体液量の減少により脱水等の症状が発現する可能性がある。特に高齢者では脱水症状(口渇等)の認知が遅れる可能性があるため、注意喚起を行うこととした。

※引用文献:
1)アプルウェイ錠20mg IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目
  • Q
  • 妊婦・授乳婦への投与は?

A.

<9.特定の背景を有する患者に関する注意>
9.5 妊婦
・妊婦又は妊娠している可能性のある女性には本剤を投与せず、インスリン製剤等を使用すること。類薬の動物実験(ラット)で、ヒトの妊娠中期及び後期にあたる幼若動物への曝露により、腎盂及び尿細管の拡張が報告されている。また、動物実験(ラット)で胎児への移行が報告されている。
9.6 授乳婦
・授乳しないことが望ましい。動物実験(ラット)で乳汁中へ移行することが報告されている。

<解説>
9.5 国内及び海外において、妊婦の使用を評価するための臨床試験は実施しておらず、安全性は確立していないこと、類薬の動物実験の結果から、胎児への影響が報告されていること、また、動物実験(ラット)で胎児への移行が確認されていることから設定した。
9.6 国内及び海外において、授乳時の使用を評価するための臨床試験は実施しておらず、安全性は確立していないこと、動物実験(ラット)で乳汁中への移行が報告されていること、また類薬にて出生時の体重増加抑制が認められていることも考慮し設定した。

※引用文献:
1)アプルウェイ錠20mg IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目

治療

  • Q
  • 効能又は効果は?

A.

2型糖尿病
<解説>
「経口血糖降下薬の臨床評価方法に関するガイドライン」(2010年7月9日付、薬食審査発0709第1号)が発出され、対象患者、試験デザイン、評価方法、試験の進め方等の標準的な評価方法が示された。
本剤の国内第II/III 相試験及び第III 相試験はこのガイドラインに従って実施し、2型糖尿病に対する本剤の有効及び安全性が確認されたことから、「2型糖尿病」を効能・効果として設定した。
<5.効能又は効果に関連する注意>
5.2 本剤は2型糖尿病と診断された患者に対してのみ使用し、1型糖尿病の患者には投与をしないこと。

<解説>
5.2 1型糖尿病の患者は適応外であることから設定した。

※引用文献:
1)アプルウェイ錠20mg IF:Ⅴ.治療に関する項目
  • Q
  • 用法及び用量は?

A.

通常、成人にはトホグリフロジンとして20mg を1日1回朝食前又は朝食後に経口投与する。

※引用文献:
1)アプルウェイ錠20mg IF:Ⅴ.治療に関する項目

薬効・薬理・薬物動態

  • Q
  • 作用機序は?

A.

トホグリフロジンはSGLT2(腎糸球体で濾過されるグルコースの再吸収を担う主なトランスポーター)を選択的に阻害し、過剰なグルコースの尿中排泄を促進することにより血糖依存的に血糖を低下させ、血糖コントロールを改善させる。

※引用文献:
1)アプルウェイ錠20mg IF:Ⅵ.薬効薬理に関する項目
2) Wright E. M.:Am. J. Physiol. Renal Physiol. 280(1):F10-F18, 2001 [APW0378]
3) Chao E. C., et al.:Nat. Rev. Drug Discov. 9(7)::551-559, 2010 [APW0002]
4) Abdul-Ghani M. A., et. al.:Diabetes 62(10):3324-3328, 2013 [APW0013]
  • Q
  • 代謝酵素は?

A.

本薬は主としてCYP2C18、CYP4A11、CYP4F3B及びアルコール脱水素酵素等により代謝される。

※引用文献:
1)アプルウェイ錠20mg IF:Ⅶ.薬物動態に関する項目
  • Q
  • 本剤の排泄部位・経路、排泄率は?

A.

健康成人男性6例に[12C]/[14C]-トホグリフロジン20mg 単回経口投与したとき、投与168時間後までに、投与放射能の平均98.7%が排泄され、77.0%が尿中に、21.7%が糞便中に排泄された。投与放射能の尿中及び糞便中への排泄の大部分は、それぞれ、投与48時間後(76.2%)及び96時間後(21.4%)までに認められた。
血漿中に存在するトホグリフロジンの消失経路は主として代謝であり、トホグリフロジン由来物質の体外への排泄経路は主として腎排泄であると考えられた。

※引用文献:
1)アプルウェイ錠20mg IF:Ⅶ.薬物動態に関する項目
  • Q
  • 食事の影響は?

A.

食事の影響はほとんど受けない。
健康成人男性に、本剤20mg 又は40mg を絶食時、食前(食事開始15 分前)又は食後(食事開始30 分後)に単経口投与したとき、食後投与では、絶食時投与と比較して、Cmax は約30%低下し、Tmax は遅延したが、t1/2 は変化せず、AUC はほぼ同様だった。食前投与したときの曝露量(Cmax 及びAUC)は、絶食時投与と比較して、ほぼ同様だった。
したがって、食事は、トホグリフロジンのCmaxを低下しさせ、Tmax を遅延させるが、AUC にはほとんど影響しないことが示された。

※引用文献:
1)アプルウェイ錠20mg IF:Ⅶ.薬物動態に関する項目

SAJP.TOF.17.12.2922