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製品関連のよくあるご質問と回答

製剤

  • Q
  • 使用開始後の取扱い上の注意は?

A.

外箱開封後は遮光して保存すること。
使用開始後、冷蔵庫に保存できない場合は、遮光して保存すること。
ポータブルインスリン用輸液ポンプを使用する際は、注入セット(シリンジやチューブ等)及びシリンジ内の本剤を48時間以内に交換すること。

使用開始後4週間を超えたものは使用しないでください。
使用時の安定性試験
保存条件:25±2℃/60±5%RH
一次容器施栓系:ゴム栓付き無色ガラスバイアル
保存期間:4週
結果:規格に適合した。

※引用:
アピドラ注 IF:Ⅳ.製剤に関する項目 - 6.製剤の各種条件下における安定性及びⅩ.管理的事項に関する項目を参照
  • Q
  • 貯法は?

A.

包装状態(使用前)の保存条件については、「凍結を避け、2~8℃で保存」です。

※引用:
アピドラ注 IF:Ⅹ.管理的事項に関する項目を参照

安全性

  • Q
  • 禁忌とその理由は?

A.

1.低血糖症状を呈している患者
2.本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

<解説>
1.平成13年8月21日付けのインスリン製剤に対する厚生労働省医薬局安全対策課事務連絡に基づいて設定した。
本剤は血糖降下作用を有するインスリンアナログ製剤である。
低血糖症状を呈している患者に本剤を投与した場合、低血糖症状を悪化させ、重篤な低血糖が発現する可能性が考えられるため、このような患者には本剤の投与を避ける。
2.平成13年8月21日付けのインスリン製剤に対する厚生労働省医薬局安全対策課事務連絡に基づいて、また、過敏症に対する一般的留意事項として設定した。

※引用:
アピドラ注 IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目を参照
  • Q
  • 注射し忘れた時の対応は?

A.

決して2回分を一度に使用しないでください。
注射をし忘れた場合は、医師に相談してください。

※引用:
患者向医薬品ガイド(2020年9月更新)
  • Q
  • 重大な副作用と初期症状は?

A.

1)低血糖:
低血糖(脱力感、倦怠感、高度の空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、振戦、頭痛、めまい、嘔気、知覚異常、不安、興奮、神経過敏、集中力低下、精神障害、痙攣、意識障害(意識混濁、昏睡)等)があらわれることがある。
なお、徐々に進行する低血糖では、精神障害、意識障害等が主である場合があるので注意すること。また、長期にわたる糖尿病、糖尿病性神経障害、β-遮断剤投与あるいは強化インスリン療法が行われている場合では、低血糖の初期の自覚症状(冷汗、振戦等)が通常と異なる場合や、自覚症状があらわれないまま、低血糖あるいは低血糖性昏睡に陥ることがある。
低血糖症状が認められた場合には通常はショ糖を経口摂取し、α-グルコシダーゼ阻害剤(アカルボース、ボグリボース等)との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を経口摂取すること。
経口摂取が不可能な場合はブドウ糖を静脈内に投与するか、グルカゴンを筋肉内又は静脈内投与すること。
低血糖は臨床的にいったん回復したと思われる場合にも後で再発することがあるので、経過観察を継続して行うことが必要である。
2)ショック、アナフィラキシー(海外で自発報告されている副作用のため頻度不明):
ショック、アナフィラキシーを起こすことがあるので、観察を十分に行い、全身性皮膚反応、血管神経性浮腫、気管支痙攣、低血圧等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

<解説>
1)低血糖
国内(韓国を含まない)臨床試験において、重篤な低血糖が9例(3.4%)報告された。
2)ショック、アナフィラキシー
国内及び海外臨床試験においては、ショック、アナフィラキシーの報告はなかったが、海外市販後の自発報告でアナフィラキシー反応が報告されている。

※引用:
アピドラ注 IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目を参照

特定の背景を有する患者

  • Q
  • 腎機能障害患者に投与するときの注意は?

A.

重篤な腎障害のある患者
低血糖を起こすおそれがある。

軽度の腎機能障害(GFR>40mL/min)では、腎臓のインスリンクリアランスに変化を認めないが、GFRが15~20mL/min以下になるとインスリンクリアランスが低下、インスリンの血中半減期は延長することが知られている1)
したがって、重篤な腎機能障害のある患者では、用量の設定を慎重に行う必要がある。

腎機能障害を有する非糖尿病被験者(海外臨床試験 1011試験)2)3)
外国人の腎機能の程度が異なる非糖尿病成人被験者男女24例に、本剤又は速効型インスリン0.15単位/kgを、それぞれ標準食の食直前(食事開始前2分以内)及び食前(食事開始15分前)に腹部に単回皮下投与し、血清中インスリン濃度及び食後血糖値の経時的推移について検討した。
本剤の血清中インスリン濃度推移及び本剤投与下の食後血糖値の経時的推移は、腎機能の程度によらず同様であることが示された。

※引用:
アピドラ注 IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目及び Ⅶ.薬物動態に関する項目 を参照
※引用文献:
1)石井和夫 他:臨牀透析 3(1):23-26, 1987
2)社内資料:腎機能障害を有する外国人成人非糖尿病被験者対象単回皮下投与試験(1011試験)[API-02]
3)Jaros M., et al.:Diabetes 53(Suppl.2):A321-A322, 2004
  • Q
  • 肝機能障害患者に投与するときの注意は?

A.

重篤な肝障害のある患者
低血糖を起こすおそれがある。

※引用:
アピドラ注 IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目「6.特定の背景を有する患者に関する注意」を参照
  • Q
  • 小児への投与は?

A.

定期的に検査を行うなどして投与すること。成長及び活動性に応じてインスリンの需要量が変化する。

<解説>
小児等は成長、活動性や生活パターンによりインスリンの需要量が変化するので、血糖値の定期的測定を行うなどして投与すること。

小児における臨床試験成績(海外臨床試験 D3001試験) 1)2)
海外における小児(4~17歳)の1型糖尿病試験(1日4回頻回注射法、毎食直前投与、インスリン リスプロ比較、26週間:インスリン グラルギン又はNPHインスリンとの併用)は本剤群(277例)、インスリン リスプロ群(295例)を対象に行われた。
その結果、インスリン リスプロと比べGHb値の変化量において本剤の非劣性が検証された。有害事象、重篤な低血糖及び抗体産生において群間に注目すべき差は認められなかった。
試験方法:4歳以上17歳以下の小児1型糖尿病患者572例を対象に、アピドラ又はインスリン リスプロを1日2回以上食直前(0~15分前)に投与した。また、基礎インスリンとしてインスリン グラルギン1日1回夕食前又はNPHインスリン1日2回を併用した。アピドラ及びインスリン リスプロの投与量は目標血糖値の達成を目指し、低血糖に注意しながら適宜増減した。

※引用:
アピドラ注 IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目及び Ⅴ.治療に関する項目 を参照 
※引用文献:
1)Philotheou A. et al.:Diabetes Technol. Ther. 13(2):327-334, 2011
2)社内資料:小児1型糖尿病患者対象第Ⅲ相試験(D3001試験)[API-06]
  • Q
  • 高齢者への投与は?

A.

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。生理機能が低下していることが多く、低血糖が起こりやすい。

<解説>
本剤の国内及び海外臨床試験において、高齢者(65歳以上)と非高齢者(65歳未満)における副作用発現頻度に大きな違いは認められなかったが、一般に高齢者では生理機能が低下していることが多く、低血糖が起こりやすいため注意が必要である1)
また、患者自身が低血糖を認識するのが困難なことがあるので、家族へ十分な説明を行い、協力を要請するなど高齢者糖尿病の治療にあたっては注意が必要である。

※引用:
アピドラ注 IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目「6.特定の背景を有する患者に関する注意」を参照
※引用文献:
1)審議結果報告書(平成21年3月10日):P65-66
  • Q
  • 妊婦・授乳婦への投与は?

A.

妊婦
治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠した場合、あるいは妊娠が予測される場合には医師に知らせるよう指導すること。妊娠中、周産期等にはインスリンの需要量が変化しやすいため、用量に留意し、定期的に検査を行い投与量を調整すること。通常インスリン需要量は、妊娠初期は減少し、中期及び後期は増加する。

授乳婦
用量に留意し、定期的に検査を行い投与量を調整すること。インスリンの需要量が変化しやすい。

※引用:
アピドラ注 IF:Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目「6.特定の背景を有する患者に関する注意」を参照

治療

  • Q
  • 効能又は効果は?

A.

インスリン療法が適応となる糖尿病

〈効能又は効果に関連する注意〉
2 型糖尿病においては急を要する場合以外は、あらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分行ったうえで適用を考慮すること。

<解説>
糖尿病の臨床診断における手順に従い、糖尿病の確定診断がなされた患者に本剤の適用を検討する。

※引用:
アピドラ注 IF:Ⅴ.治療に関する項目を参照
  • Q
  • 用法及び用量は?

A.

通常、成人では1回2~20単位を毎食直前に皮下注射するが、中間型又は持効型溶解インスリン製剤と併用することがある。
投与量は、患者の症状及び検査所見に応じて適宜増減するが、中間型又は持効型溶解インスリン製剤の投与量を含めた維持量としては通常1 日4~100単位である。
必要に応じポータブルインスリン用輸液ポンプを用いて投与する。

<用法及び用量に関連する注意>
7.1 本剤の血糖降下作用は速効型インスリンと同等であるが、作用発現は速効型インスリン製剤より速い。本剤は食直前(15 分以内)に投与すること。
7.2 経口血糖降下剤から本剤に変更する場合及び経口血糖降下剤と併用する場合は、低用量から開始するなど、本剤の作用特性を考慮の上投与すること。
7.3 経口血糖降下剤と併用する場合は、経口血糖降下剤の投与量及び投与スケジュールの調整が必要になることがある。

※引用:
アピドラ注 IF:Ⅴ.治療に関する項目を参照

薬理・薬物動態

  • Q
  • 作用機序は?

A.

グルリジンは、ヒトインスリンのB鎖3位のアスパラギンをリジンに、B鎖29位のリジンをグルタミン酸に置換したヒトインスリンアナログである。
これらのアミノ酸の置換により、グルリジンは単量体としてより安定的に存在し、かつ、単量体から二量体へ、さらに二量体から六量体への会合形成も抑制されている。
また、グルリジンは製剤中において単量体として存在する割合が大きいため、皮下投与後、これらの単量体がそのまま速やかに血流に到達し、超速効型インスリンのプロファイルを示す1)
インスリン及びグルリジンを含むインスリン誘導体の主要な活性は、グルコース代謝の調整にある。すなわち、末梢におけるグルコースの取り込み、特に骨格筋及び脂肪による取り込みを促進し、また肝におけるグルコース産生を阻害することによって血糖値を降下させる。
更に蛋白分解を阻害し、蛋白合成を促進するとともに、脂肪細胞による脂肪分解を阻害する。

※引用:
アピドラ注 IF:Ⅵ.薬効薬理に関する項目「2.薬理作用」を参照
※引用文献:
1)Becker R. H. A., et al.:Diabetes Technol. Ther. 9(1):109-121, 2007
  • Q
  • 代謝は?

A.

(1)代謝部位及び代謝経路
該当資料なし

<参考:in vitroヒト血漿中での代謝試験>1)
in vitroにおける代謝試験を125I-グルリジンを用いて行なったところ、ヒト血漿中においてグルリジンは安定であり、37℃で8時間後にわずかに分解がみられたのみであった。グルリジンが構造上ヒトインスリンと異なる部位はB鎖3番目のリジン残基であり、内在性インスリンと比較して考察した場合、血漿中ペプチダーゼのターゲットとなる可能性が考えられた。
しかし、ヒト血漿中でのin vitro代謝試験において、B鎖3番目のリジン残基の部分が解裂して生じる(B1-B3)グルリジンは検出されなかった。このことは、生体内においてグルリジンはヒトインスリンと同様のタンパク質分解の過程を受けることを示唆している。
試験方法:125I-インスリン グルリジンを用いてヒト及びラット血漿中におけるインスリン グルリジンのin vitroにおける代謝試験を行った。

<参考:in vitroでの代謝試験>1)
グルリジンを、ヒト、ラット、イヌ、マウス、ウサギの肝又は腎臓の9000g画分と37℃、15分間インキュベーションし、グルリジン又はヒトインスリンの代謝を検討した。
肝臓、腎臓の9000g画分においてグルリジン又はインスリンは迅速に分解され、15分後においてはマウス肝臓9000g画分で53%の未変化体が残存していたが、他の動物種では定量限界付近又はそれ以下であった。ヒトインスリンにおいても同様に迅速な分解を示し、15分後においてはウサギ肝臓9000g画分で52%、マウスで34%の未変化体が残存していたが、他の動物種では定量限界以下であった。
ラットの肝臓、腎臓のホモジネートとグルリジンを37℃でインキュベーションすると、上記と同様に迅速な代謝を示す結果が得られた。1時間後には主な分解物(未同定)の生成を認め、未変化体は腎ホモジネートで1%未満が残存していたにすぎず、肝では残存は認められなかった。

※引用:
アピドラ注 IF:Ⅶ.薬物動態に関する項目「6.代謝」を参照
※引用文献:
1)社内資料:薬物動態試験:代謝(動物種間の比較)[API-25]
  • Q
  • 本剤の排泄部位・経路、排泄率は?

A.

(1)排泄部位及び経路
該当資料なし

<参考>1)
125I-グルリジン50単位/kg(1.75mg/kg)をラットに単回皮下投与し、その尿及び糞への排泄を検討した。
放射能は、投与後168時間までに尿中に87.0%、糞中に8.9%排泄された。なお、尿中に排泄された放射能の多くは遊離の125I 又は低分子のペプチドであると考えられた。
試験方法:ラットに125I-インスリン グルリジンを50単位/kg(1.75mg/kg)単回皮下投与し、放射能濃度を測定した。

(2) 排泄率
該当資料なし

(3) 排泄速度
該当資料なし

※引用:
アピドラ注 IF:Ⅶ.薬物動態に関する項目「7.排泄」を参照 
※引用文献:
1)社内資料:薬物動態試験:尿糞中排泄[API-26]
  • Q
  • 食事の影響は?

A.

食事と投与のタイミング(海外臨床試験 1008試験)1,2)
外国人の成人1型糖尿病患者男女21例に、本剤0.15単位/kgを標準食の食直前(食事開始前2分以内)又は食直後(食事開始15分後)に、速効型インスリン0.15単位/kgを食前(食事開始30分前)又は食直前(食事開始前2分以内)に、それぞれ腹部に単回皮下投与し、食後血糖値の推移で薬力学を検討したところ、本剤では、食後血糖値がピークに到達するまでの時間がより短く(本剤の食直前投与で48分、食直後投与で45分、速効型インスリンの食前投与で115分、食直前投与で70分)、より生理的な食後血糖応答に近い推移を示した。
試験方法:18歳以上55歳以下のBMI18~32kg/m2の1型糖尿病患者21例を対象に、アピドラを食直前(食事開始前2分以内)又は食直後(食事開始15分後)に、及び速効型インスリン(自社品)を食前(食事開始30分前)又は食直前(食事開始前2分以内)に、それぞれ0.15単位/kgをクロスオーバー法により単回皮下投与し、それぞれの食後血糖値推移を検討した。

※引用:
アピドラ注 IF:Ⅶ.薬物動態に関する項目を参照
※引用文献:
1)Rave K., et al.:Diabetes Care 29(8):1812-1817, 2006
2)社内資料:外国人成人1型糖尿病患者対象単回皮下投与試験(投与のタイミングの検討)(1008試験)[API-19]

2021年12月

SAJP.eMR.21.11.0035

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